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Infecto-contagiosas

O papilomavírus humano - HPV- Histórico

07/10/2003

As verrugas genitais são conhecidas e descritas há milênios, já tendo sido referidas por gregos e romanos. A rápida disseminação da sífilis na Europa durante o final do século XV, renovou o interesse pelas doenças venéreas, quando até então acreditava-se numa etiologia comum - "veneno venéreo".

HUNTER, apud MEISELS (1983), ao descrever as verrugas genitais relacionou-as com a sífilis, não distinguindo o condiloma acuminado do condiloma lato, lesão pápulo-verrucosa presente na sífilis secundária. Posteriormente, as verrugas genitais passaram a ser relacionadas à gonorréia. Tal idéia foi contestada pela observação de verrugas genitais em pacientes sem história de gonorréia, e reforçada a partir do isolamento da Neisseria gonorrhoeae, em 1879, mostrando que mais da metade dos pacientes com verrugas genitais não estavam infectados pela bactéria.

No século XIX, acreditava-se que tais lesões eram causadas por irritação do epitélio por descargas genitais, sujeira e outros agentes, o que foi aceito até o início do século XX. GEMÝ apud ORIEL (1971), tentou, em 1893, relacionar as verrugas genitais com as não genitais - a chamada "teoria unitária" - devido às semelhanças histológicas e à evidência clínica de que pacientes com verrugas genitais muitas vezes apresentavam verrugas não genitais. Além disso, experimentalmente, extratos de verruga peniana foram inoculadas na pele de outras áreas do corpo, ocasionando o desenvolvimento nos sítios inoculados de verrugas planas ou comuns. Tais experimentos favoreceram o estabelecimento da etiologia virótica para as verrugas, porém não contestaram a "teoria unitária". Esta discussão também não levou em consideração a alta freqüência da transmissão sexual das verrugas genitais, diferentemente dos outros tipos de verrugas.

Uma evidência importante surgiu em 1954, através da investigação do freqüente aparecimento de verrugas penianas nos soldados veteranos da Guerra da Coréia e Japão que tiveram relações sexuais com mulheres nativas. Após um período de cerca de quatro a seis semanas do retorno dos soldados, suas mulheres desenvolveram verrugas genitais. TEOKHAROF apud ORIEL (1971), concluiu em seu estudo epidemiológico, que as verrugas genitais são uma doença venérea de etiologia virótica, independente das verrugas não genitais, o que foi corroborado pelo estudo de ORIEL, que mostrou uma prevalência semelhante das verrugas vulgares no grupo de pacientes com verrugas genitais e no grupo controle.

A etiologia virótica das verrugas não genitais foi comprovada por vários autores a partir de 1949, através da identificação de partículas viróticas esféricas intranucleares nas camadas mais superficiais da epiderme, com auxílio da microscopia eletrônica (ME). Poucos estudos, contudo, haviam sido feitos nas verrugas genitais. As informações obtidas através da ME eram conflitantes, sendo a etiologia virótica incerta, até que em 1970, ORIEL & ALMEIDA, identificaram partículas viróticas esféricas intranucleares, semelhantes às da verruga vulgar em 13 dentre 25 verrugas genitais examinadas. Devido à pequena quantidade de vírus obtida, não foi possível fazer medições precisas, mas o padrão de distribuição intranuclear e o tamanho aproximado das partículas sugeria tratar-se do HPV. Somente em 1978, conseguiu-se definir a presença de partículas morfologicamente idênticas ao HPV em células infectadas, a partir do estudo de esfregaços e cortes histológicos de lesões condilomatosas. A confirmação da presença do HPV ocorreu em 1980 através da identificação de antígenos pela técnica de peroxidase-antiperoxidase.

Embora a etiologia específica do condiloma tenha sido esclarecida há pouco tempo, o quadro histopatológico já foi descrito há décadas, mostrando alterações arquiteturais e citológicas, estas últimas caracterizadas pela atipia coilocitótica (vacuolização perinuclear acompanhada de hipercromasia e aumento do volume nuclear).

 

A vacuolização das células epiteliais tem sido objeto de estudo intenso, inicialmente nos esfregaços vaginais, na tentativa de correlacionar sua presença com o desenvolvimento de lesões pré-cancerosas e cancerosas. PAPANICOLAOU, apud CASAS-CORDEIRO e colaboradores, descreveu, em 1933, a presença de halos perinucleares nas lesões de condiloma acuminado, ressaltando que tais células poderiam ser confundidas com células malignas. Em 1949, AYRE descreveu alterações celulares que denominou de "precancer cell complex". Segundo o autor, tais células estariam num estágio intermediário entre o estado inflamatório e a malignidade. Tais alterações são as mesmas que KOSS e colaboradores observaram em 1956 e definiram como "atipia coilocitótica", por achar imprópria a denominação de célula pré-cancerosa, uma vez que, em seu estudo, obteve tendência à regressão em algumas lesões.

O termo coilocitose, originado do grego "koilos", significa cavidade. Os núcleos apresentam ocasionalmente contorno irregular, mas bem definido, são moderadamente aumentados, com hipercromasia variável, podendo ser únicos ou múltiplos; a cromatina tem em geral distribuição granular, podendo ser difusa e densa. O citoplasma é predominantemente basofílico, exibindo zona perinuclear transparente, bem delimitada, circundada por um halo citoplasmático, causando a impressão de que o núcleo está em suspensão no citoplasma.

Em 1960, AYRE descreveu melhor as alterações celulares e foi o primeiro a mencionar a possibilidade do efeito citopático virótico na transição de células normais para células malignas ou displásicas. DE GIROLAMI, apud CASAS-CORDERO e colaboradores (1981) e MEISELS (1983), descreveram o halo perinuclear como sendo uma alteração intranuclear, causada por cervicite crônica e aguda, especialmente pelo Trichomonas vaginalis e atipia coilocitótica como uma alteração intracitoplasmática perinuclear de etiologia provavelmente virótica, manifestação de marcada displasia.

Até 1976, o condiloma acuminado era conhecido como doença externa da genitália e região perianal, raramente observada na cérvice uterina e sem relação com o coilócito. MEISELS e colaboradores descreveram os padrões citológicos das lesões condilomatosas da cérvice e vagina que incluem aumento do volume dos ceratinócitos com bi ou multinucleação, hipercromasia, halo perinuclear e disceratose, relacionando diretamente a atipia coilocitótica ao condiloma acuminado e conseqüentemente à infecção pelo HPV. Os autores ainda se referiram ao fato das lesões condilomatosas serem diagnosticadas como displasia leve ou neoplasia intra-epitelial grau I, e que tais lesões poderiam regredir espontaneamente, não se encaixando no conceito de lesão neoplásica.

Em 1977, MEISELS e colaboradores ao correlacionarem os achados citopatológicos, colposcópicos e histopatológicos de lesões condilomatosas da cérvice e vagina de pacientes com diagnóstico citopatológico prévio de lesão condilomatosa, observaram uma discrepância entre os achados. Neste trabalho os autores descreveram a lesão da infecção subclínica pelo HPV, clinicamente menos evidente que o condiloma acuminado, portanto, pouco visível a olho nu e colposcopicamente discreta, mas que citologicamente exibia as mesmas características da lesão da infecção clínica. No passado tais lesões eram freqüentemente interpretadas como displasia leve ou moderada. Histologicamente, além de acantose, não observaram modificação estrutural expressiva do epitélio escamoso. As alterações citológicas foram descritas principalmente junto à superfície. Algumas lesões cresciam endofiticamente, tomando aspecto pseudo-invasivo. Os autores então incluíram as lesões condilomatosas na seqüência de alterações epiteliais que precedem o carcinoma escamoso invasor. Paralelamente, utilizando os critérios citológicos próprios, descritos anteriormente, revisaram 152 casos com diagnóstico de displasia leve, obtendo, em 70% dos casos, alterações citopatológicas indicativas de infecção virótica pelo HPV. Do total dos casos, 26% foram diagnosticados como lesões não inflamatórias benignas e somente 4% permaneceram com o diagnóstico de displasia leve.

A identificação do HPV através de métodos de imuno-histoquímica e microscopia eletrônica não elucidou a origem da coilocitose. CASAS-CORDERO e colaboradores (1981) mostraram que, à microscopia eletrônica, a zona clara perinuclear é livre de organelas e por vezes preenchida por material finamente granular; os tonofilamentos e debris celulares ficam compactados junto à membrana citoplasmática; o núcleo é vesiculoso ou picnótico, bilobulado ou de formato irregular, com partículas viróticas livres ou associadas à cromatina, ocasionalmente com arranjo cristalino, em número variável, porém, em maior quantidade nas células superficiais. O estudo confirmou a relação do HPV com a coilocitose, pois foram observados coilócitos em todos os casos de condiloma em que as partículas virais estavam presentes; porém, a presença de coilócito não implicou necessariamente na detecção do vírus. Estas conclusões, contudo, deixaram espaço para especulações sobre a patogenia da coilocitose.

 Prof. Ana Luisa F. Gouvêa

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