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AIDS / HIV

Infecção Aguda pelo VIH-1

16/03/2004

Marcus Altfeld and Bruce D. Walker

Acontecimentos imunológicos e virológicos durante uma infecção aguda pelo HIV

 

Durante uma infecção aguda pelo HIV, o vírus replica-se largamente na ausência de qualquer resposta imune de adaptação, atingindo níveis acima de 100 milhões de cópias/ml. É durante este ciclo inicial de replicação viral que importantes processos patogénicos têm lugar. Incluem-se a disseminação para uma série de reservatórios tissulares e a destruição de linfócitos CD4+ específicos pata o HIV. Os elevados níveis de virémia são normalmente de curta duração, indicando que o hospedeiro é capaz de gerar uma resposta imune que controle a replicação. Nas semanas seguintes a virémia diminui antes de atingir um ponto estável. Este nível de virémia que se segue à resolução da infecção aguda é um factor predictivo muito forte da taxa de progressão da doença a longo prazo. [1].

Vários factores podem influenciar a replicação viral durante a infecção aguda até ao estabelecimento do ponto estável viral. Incluem-se a aptidão do vírus infectante, factores genéticos e resposta imune do hospedeiro. Enquanto que anticorpos anti HIV-1 são raramente detectados durante a infecção primária pelo HIV, um número de estudos demonstraram um papel crucial das respostas celulares imunes para o controle inicial da replicação durante este estadio da infecção. Uma maciça expansão da resposta monoclonal das células CD8+ foi descrita durante a infecção aguda pelo HIV-1. [2], e o aspecto das células CD8+ específicas foi temporariamente associado com o declínio inicial da virémia [3, 4]. Estas células CD8+ têm a capacidade de eliminar directamente as células infectadas pelo HIV-1 por uma citólise restrita MHC, classe I ou indirectamente pela produção de citocinas, quemokinas ou outros factores solúveis que encurtam a geração de novos progenes virais [5]. A relevância biológica das células T citotóxicas (CTL) na infecção aguda foi realçada recentemente em estudos in vivo que demonstraram uma dramática subida da virémia SIV e uma aceleração no progresso da doença em macacos após a depleção artificial de células CD8+ [6, 7]. Uma evidência adicional sobre a pressão antivírica das células CTL específicas para o HIV-1 durante a infecção primária pelo HIV-1 foi fornecida pela rápida selecção de espécies virais com epitopos de mutações de CTL que foram detectadas poucas semanas após a infecção pelo HIV-1 e SIV no homem e no macaco, respectivamente [8, 9, 10].

 

Durante a infecção aguda pelo HIV-1 o número de células CD4+ diminui ocasionalmente para níveis que levam ao desenvolvimento de infecções oportunistas nesta fase [11, 12]. Mesmo quando a contagem de CD4+ recupera após a resolução da infecção primária em geral raramente volta aos níveis basais na ausência de terapêutica antiretroviral. Por outro lado com o declínio da contagem de CD4+ o agravamento qualitativa da função dos CD4+ é talvez a anomalia mais característica detectada na infecção pelo HIV-1. O agravamento da função específica dos CD4+ ocorre muito precocemente na infecção aguda [13, 14], potencialmente devido à infecção preferencial de células Cd4+ específicas pelo vírus. [15]. Isto é seguido por um agravamento funcional da resposta dos CD4+ para antigénios conhecidos, e também uma resposta reduzida a novos antigénios [16].

 

Além das respostas imunes do hospedeiro os factores genéticos do hospedeiro têm um importante papel quer na susceptibilidade e resistência à infecção pelo HIV-1, quer na velocidade de progressão da doença a seguir à infecção. A mais importante destas é a supressão do maior co-receptor responsável pela entrada do HIV-1 na célula CD4+, o receptor das citoquinas chamado CCR5 [17]. Os homozigotos para esta dilecção do par 32 (CCR5delt32) não expressam o receptor da superfície celular e só podem ser infectados com estirpes de vírus que sejam capazes de usar outros co-receptores tais como os CXCR4. Se bem que os indivíduos homozigotos CCR5delta32 mostrem um grau significativo de resistência à infecção pelo HIV-1 [17], foram descritos alguns casos de infecção com estirpes de HIV-1 que usaram o CXCR4 [18, 19]. Os heterozigotos para esta dilecção  têm níveis plasmáticos significativamente mais baixos e carga viral e uma mais lenta progressão para SIDA. Além das mutações nos genes receptores de citoquinas um certo número de alelos HLA classe I foi descrita como estando associada quer com baixas cargas virais quer com progressão lenta da doença, incluindo o HLA-B27 e o -B57 [20, 21]. Estudos recentes demonstraram que as pessoas com expressão HLA-B57 apresentam com menor frequência uma infecção aguda  pelo HIV-1 sintomática e exibem um melhor controle da replicação viral a seguir à infecção aguda (Altfeld et al, AIDS 2003, imprensa). Estes dados demonstram que os factores genéticos do hospedeiro podem influenciar as manifestações clínicas da infecção aguda pelo HIV-1  de progressão da doença.

Sintomas e sinais

Após um período de incubação de poucos dias ou poucas semanas após a exposição ao HIV, a maior parte das pessoas infectadas apresentam um quadro clínico que se parece à gripe. A infecção aguda pelo HIV-1 é um conjunto de sintomas heterogéneo e as pessoas que apresentam sintomas mais graves durante a infecção aguda e um maior período de infecção aguda tendem a progredir mais rapidamente para SIDA [22, 23, 24, 25, 26, 27]. Os sintomas clínicos de infecção aguda pelo HIV-1 foram descritos pela primeira vez em 1985 como sendo uma doença que se assemelhava à mononucleose infecciosa [28]. Os sintomas mais frequentes (ver tabela 1) são a febre, rash maculo-papular, úlceras orais, linfadenopatia, artralgia, faringite, mal estar geral, perda de peso, meningite asséptica e mialgia [29]. Num estudo recentemente publicado por Hecht et al. [30], a febre (80 %) e o mal estar geral (68 %) têm a maior sensibilidade para o diagnóstico clínico de infecção aguda pelo HIV-1, enquanto que a perda de peso (86 %) e as úlceras orais (85 %) têm a maior especificidade. Neste estudo os sintomas febre e rash (especialmente em combinação) seguidos de úlceras orais e faringite têm o maior valor predictivo positivo para o diagnóstico de infecção aguda pelo HIV-1. Noutro estudo de Daar et al. [31], a febre, o rash. as mialgias, as artralgias e a sudação nocturna são os melhores valores predictivos de infecção aguda pelo HIV-1.

Tabela 1: Principais sintomas da infecção aguda pelo VIH-1
Sintoma Frequência Racio Odds (95% CI)
Febre 80% 5.2 (2.3-11.7)
Rash 51% 4.8 (2.4-9.8)
Úlceras orais 37% 3.1 (1.5-6.6)
Artralgias 54% 2.6 (1.3-5.1)
Faringite 44% 2.6 (1.3-5.1)
Perda de apetite 54% 2.5 (1.2-4.8)
Perda de peso > 2.5 kg 32% 2.8 (1.3-6.0)
Mal estar geral 68% 2.2 (1.1-4.5)
Mialgias 49% 2.1 (1.1-4.2)
Febre e rash 46% 8.3 (3.6-19.3)
De: Hecht FM et al. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002, 16: 1119-1129

A fase sintomática da infecção aguda pelo HIV-1 dura entre 7 – 10 dias, e raramente se prolonga além dos 14 dias. A gravidade e duração dos sintomas tem implicações prognósticas dado que quanto mais prolongados e graves forem os sintomas mais rápida é a progressão da doença. A natureza não específica dos sintomas coloca ao médico um grande desafio e torna muito importante uma colheita detalhada da história da exposição.

Diagnóstico

O diagnóstico da infecção aguda pelo HIV-1 baseia-se na detecção da replicação do HIV-1 na ausência de anticorpos anti HIV-1, dado que estes ainda não estão presentes na fase precoce da infecção. Existem diferentes testes para o diagnóstico da infecção aguda pelo HIV-1. O mais sensível é o que se baseia na detecção no plasma do RNA do HIV-1 RNA.

Num estudo recentemente publicado  [30], todos os testes para o RNA do HIV-1 (branched chain DNA, PCR e GenProbe) têm uma sensibilidade de 100 %, mas ocasionalmente (em 2 – 5 % dos casos) dão resultados falsos positivos. Os resultados falsos positivos destes testes são em geral abaixo das 2.000 cópias de RNA HIV-1 por ml de plasma, e portanto muito abaixo dos altos títulos de carga viral que se vêm normalmente durante a fase aguda da infecção pelo HIV-1 (nos nossos estudos uma média de 13 x 106 cópias de RNA HIV-1 /ml com limites de 0,25 – 95,5 x 106 cópias de RNA HIV-1 /ml). A repetição do testes para o RNA HIV-1 a partir da mesma amostra com o mesmo teste leva a um resultado negativo em todos os casos falsos positivos. As avaliações do RNA HIV-1 a partir de amostras duplicadas resulta numa sensibilidade de 100 % com 100 % de especificidade. Por outro lado, a detecção do antigénio p24 tem uma sensibilidade de 79 % com uma especificidade de 99.5 – 99.96 %. O diagnóstico de infecção aguda pelo HVI-1 deve pois ser subsequentemente confirmado com um teste de anticorpos positivo (seroconversão) dentro das semanas seguintes.

Durante a infecção aguda pelo HIV-1 há uma redução marcada dos CD4+ com subida posterior, mas em geral não volta a normalizar para os valores iniciais. Por outro lado, os CD8+ sobem inicialmente o que resulta numa relação CD4+/CD8+ < 1. A mononucleose infecciosa constitui o diagnóstico diferencial mais importante. A hepatite, a gripe, a toxoplasmose, a sífilis e os efeitos colaterais de medicamentos devem ser também considerados.

Em resumo, o mais importante no diagnóstico da infecção aguda pelo HIV-1 é incluir esta hipótese no diagnóstico diferencial. A suspeita clínica de infecção aguda pelo HIV-1 requer pois simplesmente a realização de um teste de anticorpos anti HIV-1 e possivelmente repetir a carga viral do HIV-1 como se mostra no algoritmo da Figura 1 (adaptado de Hecht et al., AIDS 2002).

Figura 1 : Algoritmo para diagnóstico da infecção primária HIV-1 [30]).

 


Tratamento

O objectivo da terapêutica antiretroviral na infecção aguda pelo HIV-1 é reduzir o número de células infectadas, preservar a resposta imune específica e possivelmente baixar a subida da carga viral a longo prazo. Vários estudos recentes mostraram que que o tratamento da infecção aguda HIV-1 permite uma supressão viral a longo prazo, leva a uma preservação e mesmo aumento da resposta da células específicas T helper e promove a conservação de uma população viral mais homogénea.

O primeiro estudo piloto em doentes que foram tratados durante a fase de infecção aguda pelo HIV-1 e que posteriormente tiveram uma interrupção estruturada da terapêutica mostrou que a resposta imune específica para o HIV-1 é potenciada nestes doentes. Muitos doentes podem posteriormente descontinuar o tratamento e ter um controle temporal da replicação viral com cargas virais máximas abaixo das 5.000 cópias/ml durante mais de 3 anos nalguns doentes. Contudo, em certos doentes, há uma subida para níveis elevados de carga viral durante o seguimento, o que requer uma iniciação terapêutica.

Os benefícios a longo prazo do início precoce da terapêutica ainda não foram demonstrados. Ainda não se sabe quanto tempo podemos ter entre a infecção aguda e o início da terapêutica sem perder os benefícios clínicos, virológicos e imunológicos. Dadas estas questões para as quais não temos resposta, os doentes com infecção aguda pelo HIV-1 devem ser tratados e controlados em ensaios clínicos. Se tal não for possível, a opção de um tratamento padrão de primeira linha deve ser oferecido e discutido. Em geral o tratamento continua durante pelo menos um ano, seguido de uma interrupção estruturada e controlada dentro de estudos estruturados e controlados. É importante durante o aconselhamento, indicar de forma clara a falta de dados definitivos sobre os benefícios clínicos e referir os riscos da terapêutica antiretroviral e das interrupções terapêuticas, incluindo a toxicidade dos medicamentos, o desenvolvimento de resistências, o síndrome retroviral agudo durante a subida da carga viral e a possibilidade de transmissão e super-infecção pelo HIV-1 durante a interrupção terapêutica.

Bibliografia

  1. Rosenberg ES Altfeld M, Poon SH, et al. Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. Nature 2000, 407:523-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11029005
  2. Kahn JO and Walker BD. Acute HIV type 1 infection. New Eng J Med 1998, 339:33-9.
  3. Altfeld M, Rosenberg ES, Shankarappa R, et al. Cellular Immune Responses and Viral Diversity in Individuals Treated during Acute and Early HIV-1 Infection. J Exp Med 2001, 193:169-180. http://amedeo.com/lit.php?id=11148221
  4. Hecht FM, Busch MP, Rawal B, et al. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002, 16:1119-1129. http://amedeo.com/lit.php?id=12004270
  5. Yeni PG, et al. Antiretroviral treatment for adult HIV infection in 2002: updated Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2002, 288:222-235. http://hiv.net/link.php?id=210
  6. Daar E Little S, Pitt J, et al. Diagnosis of primary HIV-1 infection. Ann Intern Med 2001, 134:25-29. http://amedeo.com/lit.php?id=11187417
  7. The PRN Notebook - Special Edition February 2002: Primary HIV-1 Infection. (http://www.prn.org)

http://hivmedicine.aidsportugal.com


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