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AIDS / HIV

Linfomas Não-Hodgking (LNH) e HIV

16/03/2004

Christian Hoffmann

A associação estreita entre os LNH e o HIV foi descrita há bastante tempo - o primeiro caso foi publicado só cerca de um ano após a descrição da SIDA (Ziegler 1982). O LNH de alto grau de malignidade tipo B foi incluído na definição de SIDA desde 1985. O seu impacto na mortalidade continua elevado: dos 221 doentes HIV que morreram com SIDA em França entre Janeiro e Junho de 2000, 50 doentes (23%) tinham um LNH (Lewden 2002).

90 % dos LNH associados ao HIV são do tipo de células B. Quase sempre de elevado grau de malignidade. Dois tipos histológicos predominam: segundo a classificação da OMS há os linfomas de Burkitt's que correspondem a 30-40 % dos casos e dos linfomas B difusos de grandes células com 40-60 %. Contudo, uma relativamente grande proporção de linfomas associados ao HIV (mais de 30%) não conseguem ser classificados, mesmo em laboratórios de referência. Uma pequena proporção de LNH (1-3%) são linfoma das serosas e são considerados uma entidade distinta (ver abaixo).

P prognóstico dos doentes com LNH era pior na era pré-HAART, entre 6 e 9 meses (Levine 2000). Após o advento da HAART, isto parece ter-se alterado. Se o espectro clínico e patológico dos LNH também sofreu alterações continua a ser objecto de controvérsia e debate.

Sinais e sintomas

O principal sintoma é o aumento do volume dos gânglios linfáticos. Os linfomas são duros, aderentes ou ligeiramente móveis e pouco dolorosos. Uma grande proporção de doentes têm, no momento do diagnóstico, um linfoma em avançado estadio. Em regra são estadios III-IV e os sintomas do B com febre, sudação nocturna e/ou perda de peso encontram-se na grande maioria dos casos (60-80 %). Astenia, mal estar geral significativo e rápida deterioração do estado geral são muito frequentes. O envolvimento extra-linfático é frequente e pode ter uma extensão grotesca. Num nosso grupo de 203 doentes, 81% têm, pelo menos um foco de localização extra-ganglionar (Hoffmann 2003). Seja na cavidade orbicular, nos testículos, no coração, na mama, na bexiga, nos rins, músculos ou ossos - todos os órgãos do corpo podem ser afectados. Contudo, o tubo digestivo, fígado e a medula óssea são particularmente afectados. O envolvimento secundário do SNC pode também ocorrer. Na sua localização extra-ganglionar há sintomas adicionais que dependem da localização. Incluem-se, por exemplo, dor abdominal por hepato-esplenomegalia, hemorragia ou sintomas devidos ao envolvimento intestinal, dor óssea por infiltração no esqueleto ou cefaleias por doença no SNC.

Diagóstico

Um diagnóstico histológico rápido é importante. Se uma biópsia óssea ou um mielograma não podem fazer um diagnóstico, deve fazer-se a exérese de um gânglio linfático (cervical, axilar ou inguinal). A mera punção aspirativa de um gânglio linfático não é, a maior parte das vezes, suficiente para assegurar uma amostra significativa. è importante enviar o material de biópsia para um serviço especializado de anatomia patológica com experiência na morfologia ganglionar linfática (seria ideal um laboratório de referência). Todos os doentes com suspeita de LNH devem ser estadiados segundo a classificação de Ann-Arbor (Tabela 2a,b).

 

Tabela 2a. Estadiamento segundo a classificação de Ann-Arbor actualizada

I

Envolvimento de um único gânglio linfático (I) ou envolvimento de um único órgão ou localização extra-linfática (IE)

II

Envolvimento de 2 ou mais regiões linfáticas no mesmo lado do diafragma (II) ou envolvimento localizado num órgão extralinfático mais os seus gânglios regionais, com ou sem envolvimento de outros gânglios linfáticos no mesmo lado do diafragma (IIE)

III

Envolvimento de regiões linfáticas em ambos os lados do diafragma (III), podendo ser acompanhado por envolvimento em localização extralinfática (IIIE) ou envolvimento do baço (IIIS) ou ambos (IIIE+S)

IV

Envolvimento difuso ou disseminado de um ou mais órgãos extralinfáticos com ou sem envolvimento ganglionar associado; ou envolvimento isolado de um órgão extralinfático com envolvimemento dos gânglios linfáticos distais (não regionais).

 

 

 

Tabela 2b. Cada estadio é dividido em duas categorias A e B

A

Assintomático

B

Sintomas gerais:

a) Perda de peso inexplicada superior a 10% nos últimos seis meses e/ou

b) Febre persistente ou recorrente com temperaturas acima de 38ºC e/ou

c) Sudação nocturna profusa

 

Os testes básicos diagnósticos para o estadiamento incluem uma teleradiografia de tórax, ecografia abdominal, mielograma e biópsia óssea e TAC do pescoço, tórax e abdómen. Além de uma carga viral, subpopulações recentes devem ser determinadas: hemograma, VS, PCR, ácido úrico, LDH, função hepática e renal e ionograma. São também importantes um ecg e ecocardiograma. A possível toxicidade cardíaca da quimioterapia (antraciclinas) durante o tratamento podem ser avaliadas se estes testes foram obtidos antes do tratamento! As provas de função pulmonar devem ser efectuadas antes do tratamento com regimes que contenham bleomicina.

Após dois ciclos de quimioterapia, um re-estadiamento deve ser efectuado para avaliação da eficácia terapêutica. O re-estadiamento deve ser orientado de acordo com a localização inicial do linfoma. Após se ter cumprido o protocolo deve fazer-se um re-estadiamento completo com biópsia óssea (se houver envolvimento inicial) e repetição de todos os TAC's. Na remissão completa o re-estadiamento está recomendado inicialmente com três meses de intervalo. Estes intervalos podem ser prolongados para seis meses após um ano e para doze meses após dois anos. As recaídas após mais de três anos são raras.

Nos casos em que haja estadios avançados iniciais da doença (Ann Arbor III-IV), e em especial com envolvimento extralinfático é necessário fazer uma punção lombar antes de iniciar a quimioterapia no sentido de excluir um envolvimento meníngeo. Em tais casos, devem ser administrados 15 mg de metotrexato intratecal como profiláctico.

Terapêutica

Devido à disseminação extremamente rápida, os estadios precoces são bastante limitados. O estadio real das doença é em geral sub-estimado - cada linfoma agressivo associado ao HIV deve pois ser tratado primeiramente com quimioterapia sistémica com intenção curativa. A cirurgia ou a terapêutica com radiações não são suficientes. O tratamento deve ser iniciado rapidamente atendendo ao carácter agressivo destes linfomas. Em especial não se pode perder muito tempo no estadiamento. Os testes necessários devem ser feitos dentro de uma semana.

Na Alemanha, os LNH de grande células difusos foram tratados durante muitos anos com um esquema CHOP (em geral 6 ciclos, ver tabela). CHOP é uma abreviatura usada na combinação com os citostáticos  ciclofosfamida, adriamicina (hidroxidaunorubicina), vincristina (Oncovin®) e prednisolona. Até hoje outros regimes de quimioterapia não mostraram ter melhor eficácia. O CHOP pode ser administrado em ambulatório e é bem tolerado.

Não foi ainda determinado se a administração adicional do anticorpo CD20  rituximabe com o CHOP (R-CHOP) tem um elevado grau de benefício em doentes HIV tal como nos doentes HIV-negativos com linfomas de células B. Então o rituximabe deve ser usado somente em ensaios clínicos. Num estudo randomizado os resultados preliminares indicam não haver benefício na adição do rituximabe ao CHOP. Contudo, uma elevada incidência de infecções neutropénicas e mortes nos doentes que receberam rituximabe levantam preocupações neste procedimento em doentes infectados pelo HIV (Kaplan 2003). Noutros ensaios, contudo, a frequência de infecções parace não ter aumentado (Boue 2002, Tirelli 2002).

O regime standard de três semanas do CHOP ("CHOP-21") está na tabela 3. Uma nova abordagem envolve a administração de ciclos CHOP em curtos espaços de tempo de 14 dias com factores estimulantes de neutrófilos (G-CSF), o ("CHOP-14"). Esta abordagem não só diminui a fase de aumento da susceptibilidade às infecções, como aumenta a dose de intensidade de quimioterapia. Contudo, não há dados comparativos a este respeito nos doentes HIV.

Recomenda-se a administração de cotrimoxazol como adjuvante da quimioterapia até um mês após se ter completado a quimioterapia (960 mg três vezes por semana), sem ter em conta a contagem de CD4. As mucosas orais devem ser tratadas com desinfectantes e antimicóticos tópicos tais como a amfotericina. A aderência do doente é um factor importante. Durante a quimioterapia, o doente deves er monitorizado pelo menos duas vezes por semana, com um hemograma, função hepática e renal. O tratamento deve ser continuado com a dose total do protocolo se os leucócitos estiverem acima de 3.000/mm3 além do valor inicial e 80.000 plaquetas/mm3 acima do valor inicial. Os doentes devem ser avisados de que devem avaliar a temperatura diária e que devem ser imediatamente consultados se tiverem febre.

Tabela 3: esquema CHOP (6 ciclos de 3 semanas cada, repetido ao 22º dia)*

Ciclofosfamida

Endoxan®

750 mg/m2 i.v. Dia 1

Doxorubicina

Doxo-Cell® , Adriblastin®

50 mg/m2 i.v. Dia 1

Vincristina

Vincristin®

1,4 mg/m2 (máximo 2 mg) i.v. Dia 1

Prednisolona

Decortin H®

2 comp.de 50 mg/dia p.o., Dia 1-5

Mesna

Uromitexan®

20 % de ciclofosfamida às 0, 4, 8 horas (a ciclofosfamida dada i.v. em bolus ou p.o.)

* Tabela 3. Esquema CHOP standard ("CHOP 21")

A HAART e os clássicos factores de risco

à primeira vista, o efeito da HAART no prognóstico dos LNH associados ao HIV parecem ser contraditórios. Pelo menos quatro grandes estudos  (Conti et al. 2000, Levine et al. 2000, Matthews et al. 2000, Chow et al. 2001) mostraram resultados moderados. Estes dados contradizem outros de menores dimensões, numerosos, mas mais analisados de perto e estudos prospectivos. Todos mostraram, sem excepção, que a HAART melhora de modo significativo o prognóstico (Thiessard et al. 2000, Antinori et al. 2001, Besson et al. 2001, Navarro et al. 2001, Powles et al. 2002, Ratner et al. 2001, Vaccher et al. 2001). Além da sobrevida alguns estudos mostraram melhorias da sobrevida sem doença, taxas de resposta e mesmo melhoria da tolerabilidade à quimioterapia.

Enquanto que os "clássicos" factores de risco para a sobrevivência (incluindo o estadiamento Ann Arbor, a LDH, idade, escala de Karnofsky) têm pouco significado nos doentes HIV em relação aos factores mais relevantes da infecção HIV (CD4, história de SIDA), então estes últimos perdem presumivelmente importância também quando se considera o impacto da HAART. No nosso estudo multicêntrico com cerca de 200 doentes, o sucesso imunológico e virológico da HAART era o factor mais importante e independente para o prognóstico do doente (Hoffmann 2003). Isto é também verdade para os doentes que tinham um bom estado imunológico (> 200 CD4+ na altura do linfoma). O único factor de risco adicional era a doenças extra-ganglionar e a história de SIDA, mas com uma fraca importância predictiva.

Sendo assim, nos doentes não tratados, as hipóteses de uma remissão completa não é necessariamente pequena mesmo com más condições iniciais (linfoma avançado ou HIV). Sempre que haja uma oportunidade de reconstituição imune com HAART e que o estado geral do doente permita, a HAART deve ser começada o mais rapidamente possível. Mesmo com uma imunodeficiência moderada, deve procurar-se obter a máxima reconstituição imune. A quimioterapia com intenção curativa deve ser escolhida e, se possível, as doses não devem ser reduzidas.

Quimioterapias mais intensivas

Após estudos precocemente realizados com quimioterapias intensivas terem mostrado uma aumento significativo de risco de infecções ou de complicações tóxicas (Kaplan 1997), os doentes com HIV foram tratados mais cautelosamente durante mais tempo e com esquemas com dosagens mais reduzidas. Isto parece ter sido alterado na era da HAART. Num estudo prospectivo a tolerabilidade dos diferentes esquemas melhorou após a HAART (Powles 2002). Os resultados impressionantes de uma transplantação de células autólogas estaminais em doentes HIV com LNH ou doença de Hodgkin's - um cenário inimaginável há poucos anos - fala por si próprio. Doses muito elevadas e mielosupressivas são surpreendentemente toleradas quando combinadas com a HAART ( Krishnan 2001, Kang 2002). Mesmo nos doentes HIV com linfoma de Burkitt's, os protocolos mais intensivos usados para os doentes HIV-negativos foram usados com sucesso (ver abaixo).

HAART: Qual e quando?

Se já existe uma adequada terapêutica HAART deve ser continuada durante a quimioterapia, se possível. Nos doentes de novo deve fazer-se em primeiro lugar um ou dois ciclos de CHOP antes de iniciar a HAART. Alguns médicos preferem completar os seis ciclos no sentido de excluírem interacções e acumulação de toxicidades. Na nossa opinião isto não é absolutamente necessário. A escolha correcta para os medicamentos antiretrovirais não é, porém, fácil. O D4T, ddC e o ddI têm um risco elevado de polineuropatia (vincristina!), mas são menos mielotóxicos que o AZT. Pouco se sabe sobre a possível interacção entre os IP's, NNRTI's e CHOP e a influência dos mesmos no metabolismo da ciclofosfamida e antraciclinas.

Nos doentes de novo a combinação de abacavir, lamivudina e um NNRTI é possível. Com uma carga viral elevada, contudo, esta associação pode levar ao desenvolvimento de resistências que pode limitar opções futuras. Neste caso recomenda-se usar inicialmente associações com IP's com medições regulares dos níveis plasmáticos. O Tenofovir é, também, uma opção interessante.

Tipos especiais de linfomas

A capacidade altamente proliferativa e a agressividade do linfoma de Burkitt's ou Burkitt-like constitui um problema mesmo nos doentes seronegativos. Neste caso, o esquema CHOP é insuficiente (Trümper 2001). Contudo, para os doentes HIV, tal ainda não é claro e muitos médicos trataram durante muitos anos tais doentes mais intensamente.

O protocolo adaptado do grupo de estudos multicêntrico para o tratamento da leucémia aguda linfoblástica dos adultos (GMALL) usou, em geral, para o tratamento de doentes seronegativos com Burkitt-NHL/B-ALL quatro a seis ciclos de poliquimioterapia curtos de 5 dias, alternando ciclos A e B. É dado antes do primeiro ciclo um pre-tratamento citoredutor com ciclofosfamida e prednisolona cada 5 dias. Durante o ciclo A, são administradas doses fraccionadas de ifosfamida durante 5 dias, doses intermédias ou elevadas de metotrexato 500-3000 mg/m2, VM26, citarabina (ara-C), vincristina e dexametasona. Durante o ciclo B, ara-C, VM26 e ifosfamida são substituidas por doxorubicina e ciclofosfamida (Hoelzer 1996).

Os dados preliminares mostram melhores respostas que com CHOP. Contudo, o protocolo GMALL é muito intensivo e não pode ser administrado a doentes em ambulatório. A monitorização num hospital durante várias semanas é muito importante. Os centros sem experiência neste protocolo intensivo não deve administrar o mesmo a doentes infectados com o HIV.

Um outro problemas terapêutico é o da entidade rara dos linfomas das serosas. Estes linfomas são, muitas vezes, difíceis de diagnosticar histologicamente. Não existe uma massa tumoral visível pelo que as células malignas só se podem encontrar nas cavidades (p. ex. pleura, pericárdio, peritoneu). Têm semelhanças histológicas com as células imunoblásticas e anaplásticas com fenotipo não-B e não-T. Há uma associação entre o vírus herpes HHV-8, o qual pode ser detectado nas células malignas. A resposta ao CHOP é, em geral, fraca. Foram descritos casos com remissão completa só com HAART (Boulanger 2001, Hocqueloux 2001). Nós tivemos, contudo, um doentes este tipo de linfoma que morreu apesar do CHOP, rituximabe e HAART ao fim de poucos meses.

Bibliografia
  1. Antinori A, Cingolani A, Alba L, et al. Better response to chemotherapy and prolonged survival in AIDS-related lymphomas responding to HAART. AIDS 2001, 15:1483-91. http://amedeo.com/lit.php?id=11504980
  2. Besson C, Goubar A, Gabarre J, et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of HAART. Blood 2001, 98:2339-44. http://amedeo.com/lit.php?id=11588028
  3. Boulanger E, Agbalika F, Maarek O, et al. A clinical, molecular and cytogenetic study of 12 cases of human herpes virus 8 associated primary effusion lymphoma in HIV-infected patients. Hematol J 2001, 2:172-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11920242
  4. Boue F, Gabarre J, Gisselbrecht C, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab in HIV patients with high grade lymphoma - results of an ANRS trial. Abstract 1824, 44th ASH 2002, Philadelphia, USA.
  5. Chow KU, Mitrou PS, Geduldig K, Helm EB, Hoelzer D, Brodt HR. Changing incidence and survival in patients with AIDS-related non-Hodgkin's lymphomas in the era of HAART. Leuk Lymphoma 2001, 41:105-116. http://amedeo.com/lit.php?id=11342362
  6. Clarke CA, Glaser SL. Epidemiologic trends in HIV-associated lymphomas. Curr Opin Oncol 2001, 13:354-359. http://amedeo.com/lit.php?id=11932904
  7. Conti S, Masocco M, Pezzotti P et al. Differential impact of combined antiretroviral therapy on the survival of italian patients with specific AIDS-defining illnesses. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25:451-458. http://amedeo.com/lit.php?id=11141245
  8. Goedert JJ. The epidemiology of AIDS malignancies. Semin Oncol 2000, 27:390-401. http://amedeo.com/lit.php?id=10950365
  9. Hocqueloux L, Agbalika F, Oksenhendler E, Molina JM. Long-term remission of an AIDS-related primary effusion lymphoma with antiviral therapy. AIDS 2001, 15:280-2.
  10. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1996, 87:495-508. http://amedeo.com/lit.php?id=8555471
  11. Hoffmann C, Wolf E, Fatkenheuer G, et al. Response to highly active antiretroviral therapy strongly predicts outcome in patients with AIDS-related lymphoma. AIDS 2003; 17:1521-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12824790
  12. Kang EM, de Witte M, Malech H, et al. Nonmyeloablative conditioning followed by transplantation of genetically modified HLA-matched peripheral blood progenitor cells for hematologic malignancies in patients with AIDS. Blood 2002, 99:698-701. http://amedeo.com/lit.php?id=11781257
  13. Kaplan LD, Straus DJ, Testa MA, et al. Low-dose compared with standard-dose m-BACOD chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma associated with HIV infection. N Engl J Med 1997, 336:1641-8. http://www.amedeo.com/lit.php?id=9171066
  14. Kaplan LD, Scadden DT et al. No benefit from rituximab in a randomized phase III trial of CHOP with or without rituximab for patients with HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma: AIDS malignancies consortium study 010. ASCO 2003, Abstract 2268. http://www.hiv.net/link.php?id=218
  15. Kersten MJ, Van Oers RH. Management of AIDS-related non-Hodgkin's lymphomas. Drugs 2001, 61:1301-15. http://amedeo.com/lit.php?id=11511024
  16. Kirk O, Pedersen C, Cozzi-Lepri A, et al. Non-Hodgkin lymphoma in HIV-infected patients in the era of HAART. Blood 2001, 98: 3406-3412. http://amedeo.com/lit.php?id=11719381
  17. Krishnan A, Molina A, Zaia J, et al. Autologous stem cell transplantation for HIV-associated lymphoma. Blood 2001, 98:3857-3859. http://amedeo.com/lit.php?id=11739198
  18. Levine AM. AIDS-related lymphoma: clinical aspects. Semin Oncol 2000, 27:442-53. http://amedeo.com/lit.php?id=10950371
  19. Levine AM, Seneviratne L, Espina BM, et al. Evolving characteristics of AIDS-related lymphoma. Blood 2000, 96: 4084-4090. http://amedeo.com/lit.php?id=11110677
  20. Lewden C, Héripret L, Bonnet F, et al. Causes of death in HIV-infected adults in the era of HAART, the French Survey "Mortalite 2000". Abstract 753, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://www.retroconference.org//2002/ Abstract/13298.htm
  21. Little RF, Gutierrez M, Jaffe ES, et al. HIV-Associated non-Hodgkin lymphoma: incidence, presentation, and prognosis. JAMA 2001, 285:1880-1885. http://amedeo.com/lit.php?id=11308402
  22. Matthews GV, Bower M, Mandalia S, et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the introduction of HAART. Blood 2000, 96:2730-2734. http://amedeo.com/lit.php?id=11023505
  23. Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-1998: the Eurosida study. Lancet 2000, 356:291-296. http://amedeo.com/lit.php?id=11071184
  24. Navarro JT, Ribera JM, Oriol A, et al. Influence of HAART on response to treatment and survival in patients with AIDS-related non-Hodgkin's lymphoma treated with cyclophosphamide, hydroxydoxorubicin, vincristine and prednisone. Br J Haematol 2001, 112:909-15. http://amedeo.com/lit.php?id=11298585
  25. Porcu P, Caligiuri MA. AIDS-related lymphomas: future directions. Sem Oncology 2000, 4:454-62. http://amedeo.com/lit.php?id=10950372
  26. Powles T, Imami N, Nelson M, Gazzard BG, Bower M. Effects of combination chemotherapy and HAART on immune parameters in HIV-1 associated lymphoma. AIDS 2002, 16:531-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11872995
  27. Ratner L, Lee J, Tang S et al. Chemotherapy for HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma in combination with HAART. J Clin Oncol 2001, 19: 2171-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11304769
  28. Thiessard F, Morlat P, Marimoutou C et al. Prognostic factors after non-Hodgkin lymphoma in patients infected with the HIV: Aquitaine cohort, France, 1986-1997. Cancer 2000, 88:1696-1702. http://amedeo.com/lit.php?id=10738229
  29. Tirelli U, Spina M, Jaeger U, et al. Infusional CDE with rituximab for the treatment of HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma: preliminary results of a phase I/II study. Recent Results Cancer Res 2002, 59:149-53. http://amedeo.com/lit.php?id=11785839
  30. Trümper L, Möller P, Neubauer A. Non-Hodgkin-Lymphome. Lehrbuch der Klinischen Onkologie (Hrsg. Hiddemann W, Bartram C, Huber H), Springer Verlag. Original-Artikel: http://hiv.net/link.php?id=188
  31. Vaccher E, Spina M, di Gennaro G et al. Concomitant cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy plus HAART in patients with HIV-related, non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2001, 91:155-163. http://amedeo.com/lit.php?id=11148572
  32. Ziegler JL, Drew WL, Miner RC, et al. Outbreak of Burkitt's-like lymphoma in homosexual men. Lancet 1982, 2:631-3. http://amedeo.com/lit.php?id=6125777

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