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AIDS / HIV

Infecção por HIV-1 promove superprodução de ceramidas, disfunção e morte neuronal

01/04/2004


 

Pesquisadores ligados à Johns Hopkins University School of Medicine, de Baltimore (Estados Unidos), publicaram, recentemente, no Annals of Neurology, um estudo em que relatam aumento significante dos níveis de ceramida, esfingomielina e hidoxinonenal em tecidos cerebrais e no líquido cefalorraquidiano de pacientes portadores do complexo HIV-demência.

A literatura médica relatou, previamente, que a infecção por HIV-1 resulta, freqüentemente, em disfunção neurológica, como o complexo HIV-demência. Alteração do balanço entre citocinas e o potencial redox exerce papel importante na patogênese do complexo HIV-demência, porém os mecanismos específicos relacionados à disfunção e morte neuronal eram desconhecidos. Especulou-se que a ativação de receptores para citocinas e do estresse oxidativo poderia induzir a produção de ceramidas a partir da esfingomielina presente na membrana citoplasmática, atuando como mediador da apoptose neuronal.

Os pesquisadores relataram que a exposição de neurônios cultivados em meio de cultura às proteínas neurotóxicas gp120 e Tat resultou em aumento dos níveis celulares de esfingomielina, ceramida e hidroxinonenal. O precursor da ceramida, palmitoil-CoA, sensibilizou neurônios à toxicidade pelas proteínas Tat e gp120, enquanto que o inibidor da produção de ceramida reduziu os aumentos dos níveis de ceramida e hidroxinonenal induzidos por gp120 e por Tat, protegendo os neurônios da morte celular desencadeada por estas proteínas.

Portanto, os pesquisadores concluíram que a infecção por HIV-1 pode promover desbalanço neuronal, resultando em superprodução de ceramidas, o que desencadeia disfunção e morte neuronal.

Perturbation of sphingolipid metabolism and ceramide production in HIV-dementia - Annals of Neurology

Perturbation of sphingolipid metabolism and ceramide production in HIV-dementia
Norman J. Haughey, PhD 1 2 *, Roy G. Cutler, MA 2, Anita Tamara, BSc 2, Justin C. McArthur, MD 1, Diana L. Vargas, MD 1, Carlos A. Pardo, MD 1 3, Jadwiga Turchan, PhD 1, Avindra Nath, MD 1, Mark P. Mattson, PhD 2 4
1Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD
2Laboratory of Neurosciences, National Institute on Aging Gerontology Research Center, Baltimore, MD
3Department of Pathology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD
4Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD
email: Norman J. Haughey (nhaughe1@jhmi.edu)

*Correspondence to Norman J. Haughey, Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Meyer 6-109, 600 North Wolfe Street, Baltimore, MD 21287

Abstract
Infection by the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) often results in neurological dysfunction including HIV dementia (HIVD). Alterations in cytokine and redox balance are thought to play important roles in the pathogenesis of HIVD, but the specific mechanisms underlying neuronal dysfunction and death are unknown. Activation of cytokine receptors and oxidative stress can induce the production of ceramide from membrane sphingomyelin, and recent findings suggest that ceramide is an important mediator of a form of programmed cell death called apoptosis. We now report that levels of ceramide, sphingomyelin, and hydroxynonenal (HNE) are significantly increased in brain tissues and cerebrospinal fluid of HIVD patients. Exposure of cultured neurons to the neurotoxic HIV proteins gp120 and Tat resulted in increased cellular levels of sphingomyelin, ceramide, and HNE. The ceramide precursor palmitoyl-CoA sensitized neurons to Tat and gp120 toxicity, whereas an inhibitor of ceramide production reduced Tat and gp120-induced increases of ceramide and HNE and protected the neurons from Tat and gp120-induced death. These results suggest that HIV-1 infection may promote a lipid imbalance in neural cells, resulting in an overproduction of ceramide and consequent cellular dysfunction and death.


Received: 8 April 2003; Revised: 27 August 2003; Accepted: 2 September 2003


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