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Imunologia/Imunidade

Albinismo parcial com imunodeficiência

17/04/2004

Immunodeficiency with partial albinism

Nelson A. Rosário Filho, Carlos A. Riedi, Gilberto A. Sampaio, José Eduardo Carreiro

Introdução:

As síndromes genéticas apresentam uma variedade de sinais e sintomas, que dificultam muitas vezes o diagnóstico. Infecções de repetição podem estar associadas a síndromes genéticas, cuja causa pode ou não ser justificada por alterações dos sistemas de defesa em conseqüência aos defeitos genéticos. Com estas circunstâncias apresentamos o caso a seguir.

Relato do caso:

Uma menina branca, de sete meses de idade, foi encaminhada ao hospital por apresentar quadro de infecções de repetição. Aos dois meses, apresentou diarréia e após 15 dias teve icterícia, distensão abdominal, anemia, plaquetopenia. Sem diagnóstico definido, recebeu transfusão sangüínea. Aos três meses e meio, foi novamente internada por quadro clínico semelhante. A partir desta data, passou a ter episódios mensais de otite média aguda com supuração e febre alta, sempre tratadas com antibióticos. Aos sete meses, internou no Hospital de Clínicas da UFPR para investigar imunodeficiência.

Os pais não são consangüíneos. Nasceu de parto cesáreo, por desproporção céfalo-pélvica, de termo, com peso de 3300g. Tem esquema completo de vacinação e não apresentou reações vacinais.

Exame Físico:

A paciente encontrava-se em bom estado geral, com peso de 8200g (percentil 50) e estatura de 68 cm (percentil 50). A pele era clara e os cabelos cor de prata, acinzentados, olhos castanhos, sem nistagmo nem fotofobia. A pele não mostrava sinais de fotossensibilidade. No orofaringe apresentava lesões esbranquiçadas compatíveis com monilíase e à otoscopia, a membrana timpânica era opaca bilateralmente, com presença de secreção purulenta à direita. O exame do tórax era normal e à palpação do abdômen, o figado e o baço eram palpáveis a 6 cm e a 4 cm do rebordo costal direito e esquerdo respectivamente, ambos com consistência pouco aumentada. O exame neurológico foi normal e o fundo de olho apresentava hipopigmentação esparsa.

Exames Laboratoriais:

O hemograma mostrou uma hemoglobina de 10,4g/l e contagem de plaquetas de 91.000/mm3. Na contagem diferencial de leucócitos: 1% meta-mielócitos, 3% bastonetes, 9% segmentados, 1% monócitos e 86% linfócitos. O estudo bioquímico era normal, o lipidograma normal e a dosagem de imunoglobulinas revelou níveis de IgA não detectável com IgG e IgM normais. Os testes cutâneos para candidina, varidase e PPD foram negativos. A ecografia abdominal mostrou aumento do fígado e baço com textura homogênea. O cariótipo foi normal 46,XX e a relação linfócitos CD4/ CD8 de 1:2.2.

Com estes dados de história, exame físico e exames laboratoriais as seguintes hipóteses devem ser consideradas:

  1. S. Chediak – Higashi,
  2. S. Griscelli,
  3. S. Elejalde (doença melanolisossomo – neuro-ectodérmica),
  4. Imunodeficiência secundária,
  5. Ataxia – teleangiectasia,
  6. S. Cross (síndrome de hipopigmentação óculo -cerebral.

Os exames que podem auxiliar na definição diagnóstica são:

  1. Biópsia de medula óssea,
  2. Histologia de pele e cabelo,
  3. Sorologia para HIV,
  4. Avaliação da fagocitose, imunidade mediada por células T e função células natural "killer",
  5. Lipidograma.

Diagnóstico Diferencial:

Esta paciente apresentava um quadro de albinismo parcial associado a imunodeficiência. A hipótese inicial é que se tratava de síndrome de Chediak-Higashi. No entanto, não foram encontrados grânulos azurófilos no citoplasma dos neutrófilos nas amostras de sangue periférico e medula óssea, patognomônicos da doença. A hipótese de imunodeficiência foi afastada com sorologia negativa para HIV. Com isto, foi procurada outra hipótese que explicasse o albinismo parcial associado a imunodeficiência. Uma síndrome com albinismo parcial e imunodeficiência foi primeiro descrita em 1978 por Griscelli et al1.

É uma doença autossômica recessiva2, rara, onde os achados clínicos e a evolução são semelhantes à síndrome de Chediak-Higashi. No entanto, as duas síndromes podem ser diferenciadas histologicamente. Os sintomas clínicos são hipo-pigmentação difusa, clinicamente expressa por cabelos prateados, episódios de febre e infecções de repetição3. Há casos com comprometimento neurológico, com convulsões, hipertensão intra-craniana, sinais cerebelares, provavelmente secundários a infiltração linfohistiocitária do SNC ou à infecção viral não identificada3. Laboratorialmente estes pacientes podem apresentar neutropenia, trombocitopenia, anemia recorrente ao aumento dos níveis de triglicerídeos. Alguns têm hipogamaglobulinemia4. Os granulócitos não mostram anormalidades descritas na síndrome de Chediak-Higashi. Não há grânulos gigantes nos leucócitos e os grânulos de melanina são normais contrastando com os aglomerados vistos na síndrome de Chediak-Higashi5. No albinismo parcial com imunodeficiência a camada córnea contém pouca melanina, sugerindo um defeito de transporte da melanina para os queratinócitos. A biópsia de pele mostrou achados histológicos com ausência de células de Langerhans e grumos de melanina com distribuição irregular na pele, ausente nos queratinócitos (figura 1) e cabelo com grumos e melanina com distribuição medular (figura 2), compatíveis com a doença. A histologia é de fundamental importância no diagnóstico diferencial de doenças com albinismo parcial e anormalidades estruturais nos melanossomos, que fazem parte de uma série de doenças genéticas3.

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Foi medicada com vitamina C e sulfa. Houve diminuição da hepatoesplenomegalia, porém persistiu com quadros de infecção de vias aéreas, otites e episódios de febre. Foi readmitida aos 17 meses, com quadro de meningoencefalite viral, com irritabilidade, gemência, febre, hipotonia cervical, agitação e evoluiu para coma. O líquor mostrava 91 células mononucleares, proteína 88mg%, ausência de bactérias. No 4o dia de internação foi a óbito. À necropsia, havia leucoencefalite necrotizante multifocal, infiltração linfo-histiocítica em todos os órgãos, com fenômeno de eritrofagocitose.

Discussão:

O quadro clínico descrito de albinismo parcial com imunodeficiência, com anormalidades nos melanócitos, testes cutâneos de hipersensibilidade tardia negativos, infecções de repetição e infiltração linfohistiocitária são sugestivos da síndrome de Griscelli1,3. A presença de cabelos prateados brilhantes, geralmente é a única expressão cutânea do albinismo parcial3. Semelhante à descrição original1, em nosso caso havia ausência de células de Langerhans. Klein et al 3, demonstraram através de microscopia eletrônica com imunofluorescência, células de Langerhans morfologicamente normais, particularmente com grânulos de Birbeck4. Ainda, avaliaram seis pacientes com Griscelli e encontraram imunidade celular e produção normal de anticorpos, embora dois pacientes tiveram hipogamaglobulinemia secundária. O número de células "natural killer" era normal em três pacientes, mas sua função era anormal ou ausente. Clinicamente estes pacientes podem ter icterícia, febre, hepatoesplenomegalia, evoluem com períodos recorrentes de infiltração linfohistiocitária difusa, infecção e deterioração neurológica5. Vinte e três episódios de "fases aceleradas" foram descritos num mesmo paciente, dos quais alguns auto limitados3. Estas "fases aceleradas" lembram aquelas encontradas na linfohistiocitose eritrofagocítica familiar6, normalmente desencadeada por infeção viral, particularmente vírus Epstein Barr, embora outras infecções, virais ou bacterianas, possam desencadeá-las1,4. De forma semelhante à descrição original, nossa paciente não apresentava alterações neurológicas exceto na fase final da doença. Klein et al3, encontraram comprometimento neurológico grave em quase todos, durante os episódios de "fases aceleradas" refletindo o envolvimento do sistema nervoso, o que evolutivamente aconteceu com a paciente, quando reinternou com quadro de meningoencefalite viral. Havia no líquor predomínio de células mononucleares e achados de infiltração linfohistiocitária com fenômeno de eritrofagocitose7. Contrastando com a síndrome de Chediak-Higashi, neuropatias não periféricas têm ocorrido3 e episódio semelhante à poliomielite bulbar foi descrito5.

A imunodeficiência na doença de Griscelli é caracterizada por um defeito na função das células NK, associados a testes cutâneos de sensibilidade tardia negativos, embora alguns pacientes possam responder a PHA3. O número de linfócitos CD3, CD4, CD8 assim como de células B é normal. Hipogamaglobulinemia secundária às "fases aceleradas" podem ocorrer, embora a paciente apresentasse apenas deficiência seletiva de IgA. A disfunção da célula B descrita originalmente provavelmente é um fenômeno secundário3.

Albinismo óculocutâneo é um termo genérico usado para síndromes com ausência parcial ou completa de melanina nos olhos, queratinócitos da pele e cabelo, fotofobia, nistagmo e diminuição da acuidade visual. Nossa paciente não apresentava alterações oculares embora à fundoscopia observou-se manchas hipocrômicas esparsas. O diagnóstico diferencial deve ser feito com síndrome de Chediak-Higashi, síndrome de hipopigmentação óculocerebral (síndrome de Cross), síndrome de Elejalde e uma síndrome de hipopigmentação com imunodeficiência associada a catarata bilateral e agenesia de corpo caloso3.

O tratamento da doença de Griscelli consiste na indução de remissão dos períodos de fases aceleradas através de corticóide, metotrexate intratecal, epipodofilotoxina e irradiação craniana6. Um regime com globulina anti-timócito, corticóide e ciclosporina também já foi usado com sucesso3. De forma semelhante, como as outras imunodeficiências primárias, o transplante de medula óssea é o único tratamento que pode curar esta doença3.

Referências bibliográficas:

  1. Griscelli C, Durandy A, Guy-Grand D, Daguillard F, Herzog C, Prunieras M. A syndrome associating partial albinism and immunodeficiency. Am J Med 1978; 65:691-702.
  2. Pastural E, Barrat FJ, Dufourcq-Lagelouse R, Certain S, Sanal O, Griscelli C et al. A Griscelli disease maps to chromosome 15q21 and is associated with mutations in the myosin-Va gene. Nat Genet 1997; 16: 289-292.
  3. Klein C, Philippe N, Le Deist F, Fraitag S, Prost C, Griscelli C et al. Partial albinism with immu-nodeficiency (Griscelli syndrome). J Pediatr 1994; 125: 886-895.
  4. Haraldsson A, Weemaes CMR, Bakkeren JAJM, Happle R. Griscelli disease with cerebral involvement. Eur J Pediatr 1991; 150: 419-422.
  5. Sanal O, Küçükali T, Ersoy F, Tinaztepe K, Gögüz S. Griscelli’s syndrome: clinical features of three siblings. Turk J Pediatr 1993; 35: 115-119.
  6. Fischer A, Virelizier JL, Arenzana-Seisdedos F, Perez N, Nezelof C, Griscelli C. Treatment of four patients with erythrophagocytic lymphohistiocytosis by a combination of epipodophyllotoxin, steroids, intrathecal methotrexate, and cranial irradiation. Pediatr 1985; 76: 263-268.
  7. Gögül S, Topçu M, Küçükali T, Akçören Z, Berkel I, Ersoy F et al. Griscelli syndrome: report of three cases. Pediatr Pathol Lab Med 1995; 15: 309-319.

Endereço para correspondência:

Nelson A. Rosário Filho
Hospital de Clínicas – UFPR.
Rua General Carneiro, 181
Curitiba - PR
CEP 80060-900

Figura 1 - Seção de pele corada por hematoxilina-eosina, aumento de 400 x. As flechas identificam melanócitos com grumos de pigmento. Observar a distribuiçãoIrregular, esparsa e a camada córnea sem melanina.

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Figura 2: Corte de cabelo com grumos de melanina com distribuição medular.

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