Hematologia/Sangue - Coagulação Intravascular disseminada- CIVD
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Hematologia/Sangue

Coagulação Intravascular disseminada- CIVD

05/06/2004

Introdução:

No capítulo sobre hemostasia, mostramos que o mecanismo hemostático é constituído da interação dos sistemas de coagulação, de fibrinólise, de anticoagulação e de atividades relacionadas à parede dos vasos sangüíneos. A quebra do equilíbrio dinâmico entre esses componentes leva às diáteses hemorrágicas.

É fácil entender o mecanismo fisiopatológico de alguns distúrbios hemorrágicos em virtude da simplicidade da alteração que os causam. Por exemplo, nas hemofilias A e B, a razão para o distúrbio está na deficiência dos fatores VIII e IX, respectivamente. Na púrpura trombocitopênica, a diminuição do número das plaquetas no sangue explica o transtorno.
Entretanto, na coagulação intravascular disseminada (CID) as alterações fisiopatológicas não são tão simples assim; e é isso que vamos tentar explicar em seguida.

Na CID os quatro componentes citados apresentam-se alterados, porém, com variação do distúrbio em cada componente, na dependência da etiologia de cada caso.

É importante assinalar que a CID manifesta-se clinicamente de dois modos distintos: com microtrombose em diversos órgãos e a conseqüente hipofunção ou falência total dos mesmos e, com hemorragias em diversas partes do corpo e a conseqüente hipovolemia, podendo chegar ao choque.
Na primeira circunstância, as alterações decorrem do predomínio da ativação do mecanismo da coagulação sobre o da fibrinólise, e na segunda, o predomínio do mecanismo fibrinolítico é o responsável pelo distúrbio.

Salientamos que a CID não é uma doença e sim uma síndrome, já que os distúrbios citados são secundários a diferentes causas, apesar de que em raros casos, não conseguimos identificar qualquer etiologia, particularmente na fibrinólise isolada (fibrinólise primária idiopática).

Fisiopatologia:

Na quase totalidade das vezes, a manifestação clínica, decorrente da microtrombose generalizada, é conseqüência da ativação do mecanismo da coagulação que tem inicio pelo caminho extrínseco, às custas do fator tecidual (FT). Esse fator fica exposto quando a célula endotelial é ativada pela trombina, ou por outras substâncias; ou quando os constituinte da parede vascular e/ou o tecido perivascular entram em contato com o sangue após lesão do endotélio.
Por outro lado, o nível de FT pode ficar elevado na circulação ao ser liberado por diversos tipos de células malignas, como as da leucemia promielocítica. As células malignas, também, podem liberar outros tipos de substâncias com atividade tromboplástica.

Nas infecções, o nível de FT, no sangue, pode estar elevado devido à ação de: endotoxina, fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-1 e de outras substâncias, geradas em processos inflamatórios, sobre a célula endotelial.

O FT fica livre no sangue circulante quando ultrapassa o nível de seu inibidor específico - o inibidor da via do fator tecidual (TFPI = tissue factor pathway inhibitor).

Como foi mostrado no capítulo Hemostasia (ver MENU), a ativação da coagulação pelo FT conduzirá à geração de trombina, que é o agente principal da formação dos microtrombos de fibrina.
È claro que em casos patológicos a trombina é gerada em quantidade superior à do estado fisiológico, o que impossibilita sua neutralização pelos inibidores. Por outro lado, a insuficiência do mecanismo fibrinolítico defensivo, contribui para a falta de remoção da fibrina na microcirculação. Também colabora para a deposição de fibrina na microcirculação, o aumento do principal inibidor da fibrinólise - o inibidor tipo 1 do ativador do plasminogênio (PAI-1). Idêntico efeito decorre do TAFI, inibidor da fibrinólise descrito recentemente, ao ter seu nível elevado, no sangue, pela trombina/trombomodulina, conforme descrevemos no capítulo Hemostasia.

Em algumas situações, o início da ativação da coagulação pode se dar pelo caminho intrínseco. O FXII pode ser ativado pela endotoxina, complexo antígeno-anticorpo, êmbolos de gordura, queimaduras e circulação extracorpórea.

A manifestação clinica por hemorragia decorre, principalmente, quando a ativação do mecanismo fibrinolítico suplanta a da coagulação.
O mecanismo fibrinolítico é ativado, fisiologicamente, sempre que a coagulação é ativada. Esse tipo de ativação é denominado por fibrinólise defensiva, conforme comentamos no capítulo sobre a hemostasia. Ela é defensiva porque promove a lise da fibrina formada indevidamente, ou do trombo hemostático quando sua função estiver completada.
Entretanto, em casos patológicos, a fibrinólise pode ser ativada excessivamente, na circulação, ao invés de se fazer, apenas, nos locais onde se forma o trombo hemostático.
Nesse caso, a fibrinólise, ao invés de trazer beneficio para o organismo, promoverá alterações patológicas provenientes do excesso de plasmina circulante.

Como conseqüência da exacerbação do excesso de plasmina na circulação teremos a diminuição do nível de diversas proteínas que tomam parte na coagulação e na fibrinólise.
Os mais atingidos, quando o processo é agudo, são: FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXIII, fibrinogênio (FI), antitrombina III (AT-III), proteína C (PC), alfa2-antiplasmina (alfa2-AP) e plasminogênio, porém, somente nos processos agudos.
Além da queda do nível dos fatores mencionados, outra razão para a hemorragia é a destruição, pela plasmina, do trombo hemostático no momento de sua formação.
Também causam transtorno, para a formação do trombo hemostático, a produção de produtos de degradação do fibrinogênio e da fibrina pela plasmina (PDFs). Os PDFs causam problema para a agregação plaquetária.

Queremos destacar que, ao contrário do que se pensa, a maior razão para a queda do nível de algumas das proteínas, citadas anteriormente, que tomam parte no mecanismo hemostático, não decorre da ação da trombina, e sim da lise pela plasmina.

Por outro lado, nos processos agudos, devido à ação da trombina sobre as plaquetas, a trombocitopenia é um achado freqüente. A exacerbação do mecanismo fibrinolítico não é responsável por essa alteração.

Todas as referências, acima, relacionam-se à CID de intensidades moderada e intensa (CID aguda). Entretanto, quando o processo é de pouca intensidade e evolução mais arrastada, e com poucas complicações, a CID é dita crônica. Nesse caso, como o consumo (ou lise) de fatores e de plaquetas é pouco intenso, a exacerbação, compensatória, da produção dos elementos atingidos, promove a elevação de seus níveis. Esse fenômeno é conhecido como rebote.
Enquanto nas CIDs de evolução aguda a hemorragia é um sintoma freqüente, nas de evolução crônica destacam-se os fenômenos microtrombóticos.

Causas:

No Quadro 1 apresentamos as diversas causas que mais freqüentemente estão associadas às CIDs aguda e crônica.

AGUDAS:

¤ Infecção (bactéria, virus, fungo, etc)

¤ Doença maligna (leucemia, metástase não hematológica, etc.)

¤ Obstétrica (descolamento prematuro de placenta, embolia de líquido amniótico, degeneração gordurosa aguda da gravidez, eclampsia)

¤ Trauma

¤ Queimadura

¤ Veneno de serpente

¤ Transfusão de sangue incompatível

¤ Falência hepática aguda

CRÔNICAS:

¤ Maligna (leucemias, tumores sólidos)

¤ Obstétrica (feto morto retido)

¤ Hematológica (síndromes mieloproliferativas, hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome hemolítica urêmica)

¤ Vascular (artrite reumatóide, doença de Raynaud)

¤ Inflamatória (colite ulcerativa, doença de Crohn, sarcoidose)

¤ Aneurisma aórtico

¤ Hemangioma gigante (síndrome de Kasabach-Merritt)

¤ Rejeição aguda de transplante renal
Quadro 1: Causas relacionadas às CIDs crônica e aguda.

Diagnóstico laboratorial:

Fazem parte do diagnóstico laboratorial de CID dois grupos de exames: os exames que podem levar à suspeição do distúrbio e os que confirmam o diagnóstico.

§ Exames que, quando alterados, levam à suspeição de CID:

Plaquetometria, tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) e dosagem do fibrinogênio.
Desse modo, quando houver alteração desses exames, e estiver presente uma das doenças referidas no Quadro 1, pensaremos em CID e, para esclarecimento, partiremos para os exames, que mencionaremos a seguir.

§ Exames que, quando alterados, levam à confirmação de CIC:

¤ Dosagem dos fatores da coagulação V, VII, VIII, IX, X, XIII e proteína C. Ressaltamos que a queda do nível sangüíneo de alguns desses fatores é observada nas CIDs agudas; nas crônicas, verifica-se, mais freqüentemente, elevação devido ao fenômeno de rebote.

¤ Dosagem da Antitrombina III (AT-III). O nível da AT-III decresce devido à sua ação neutralizadora sobre a grande quantidade de trombina gerada.

¤ Dosagem dos produtos de degradação da fibrina e do fibrinogênio (FDP). É um teste simples que mede a aglutinação de partículas de látex. Apesar da baixa especificidade, é de alta sensibilidade, estando elevado em 85-100% dos pacientes com ativação dos mecanismos de coagulação e de fibrinólise.

¤ Teste do D-dímero. Enquanto o teste dos FDP, quando positivo, indica que tanto a fibrina quanto o fibrinogênio foram degradados, o teste do D-dímero é específico para indicação de que, apenas, a fibrina foi lisada.
Nesse teste é empregado um anticorpo anti-domínio D do monômero de fibrina. È, justamente, nesse domínio que se dá a união entre dois monômeros de fibrina, o que o torna específico para acusar a presença de trombina. Apesar da alta especificidade para a presença da trombina, sua sensibilidade é inferior a do teste dos FDP.

¤ Pesquisa de monômeros de fibrina. Em estado de normalidade o monômero de fibrina sofre polimerização e forma fibrina no trombo hemostático. Quando é produzido monômero de fibrina na circulação, ele forma complexos com fibrinogênio e/ou com produtos de degradação da fibrina e do fibrinogênio (PDF). Ao identificamos esses complexos, concluímos que há coagulação exacerbada em alguma parte do organismo, o que implica em dizer que pode depender da coagulação intravascular disseminada ou da localizada (trombo), ou de coagulação extravascular.
O teste para identificação da presença dos monômeros de fibrina, na circulação, é realizado adicionando-se protamina, ou etanol, ao plasma do paciente. Após a adição dessas substâncias, o monômero de fibrina é liberado do complexo e se une a outros monômeros (polimerização). Com isso, forma-se uma tênue rede de fibrina.
O teste de protamina, que é mais fiel, acusa de 20-50 µg/ml de monômero, e de 50-100 µg/ml de PDF de grande tamanho. Esse teste é simples e de grande sensibilidade.

¤ Dosagem de fibrinopeptídio A (FPA). Pode ser empregado o método de ELISA ou de radioimunoensaio. Quando a trombina atua sobre o monômero de fibrina, libera fibrinopeptídios. Desse modo, o nível elevado de FPA é sinal de ativação do mecanismo da coagulação.

¤ Dosagem dos fragmentos 1+2 da protrombina (PF 1+2). Altos níveis desses fragmentos, medidos pelo método ELISA, indicam que o FXa atuou sobre a protrombina. O nível desses fragmentos está elevado em mais de 90% dos pacientes com CID.

Ressaltamos que um único exame não é diagnóstico de CID mas, dentro das possibilidade de cada laboratório, o emprego de alguns dos testes mencionados anteriormente, poderão nos conduzir ao diagnóstico desse distúrbio.

O "Scientific and Standardization Committee" da "International Society on Thrombosis and Haemostasis" elaborou um algoritmo com escores, para a classificação da CID, o qual reproduzimos no Quadro 2.

1. Avaliação do risco: O paciente apresenta uma desordem que seja reconhecida como associada com a CID?
Caso negativo - não usar esse algoritmo. Caso positivo - prosseguir:
2. Solicitar os testes globais de coagulação: plaquetometria, tempo de protrombina (TP), fibrinogênio, monômeros solúveis de fibrina ou produtos de degradação de fibrina (PDF/D-dímero)
3. Escore global dos resultados dos testes de coagulação:

§ Plaquetometria..................................................................................

( > 100 = 0, < 100 = 1; < 50 = 2 )

§ Marcadores relativos à fibrina (PDF/D-dímero).............................

(ausência de aumento: 0; aumento moderado: 2; aumento intenso: 3)

§ Tempo de protrombina prolongado...................................................

(< 3 segundos = 0; >3 seg. e <6 seg. = 1; > 6 seg. = 2)

§ Nível de fibrinogênio.........................................................................

(>1.0 g/l = 0; < 1.0 g/l = 1)
4.
Cálculo do escore total.........................................................................

(Soma dos escores do item 3)
5. Interpretação do escore total do item 4:
Se maior ou menor do que 5, é compatível com CID. Repetir o escore diariamente.
Se menor do que 5, sugestivo (não afirmativo) de CID declarada. Repetir o escore a cada 1 ou 2 dias.
Quadro 2: Escores para classificação da CID do artigo de Levi, M.

Tratamento:

Destacamos quatro pontos importantes no tratamento da CID:

1 - Combate à causa, 2 - prevenção e/ou tratamento do choque, 3 - reposição dos componentes sangüíneos e 4 - combate à hipercoagulabilidade e a hiperfibrinólise.
É fácil entender que as medidas a serem adotadas em cada item dependerão de cada tipo de processo e de seu grau de intensidade.
Abordaremos os detalhes, de alguns desses itens, quando falarmos dos principais distúrbios. Isso já pode ser visto no tema "distúrbio hemostático por veneno de serpente".

1 - Combate à causa.

Como foi visto, a CID, salvo raras exceções, tem sempre uma causa identificável (ver Quadro 1).
Está comprovado que sem o combate à causa, é praticamente impossível o sucesso terapêutico, mesmo com as medidas de amparo ao paciente que comentaremos nos itens seguintes.
Combatida a causa, o distúrbio desaparecerá. O tempo de recuperação varia de acordo com o tipo do responsável pelo processo. Assim, quando for causado pelo descolamento prematuro de placenta, a normalização levará algumas horas após o esvaziamento do útero. Já no caso de septicemia, será de alguns dias já que a resposta ao tratamento da infecção é mais demorado.

2 - Prevenção e/ou tratamento do choque.

O desenvolvimento desse item não é pertinente ao nosso tema. Para detalhes sobre esse assunto, consultar os textos de medicina intensiva. Entretanto, é óbvio que sem a prevenção e/ou tratamento do choque, bem como os cuidados para impedir ou tratar a falência dos diversos órgãos, o resultado estará fadado ao insucesso.

3 - Reposição dos componentes sangüíneos.

A reposição dos glóbulos vermelhos deve ser feita através do concentrado de hemácias, lavado, sempre que o hematócrito cair a níveis críticos. Cada unidade de concentrado eleva o hematócrito em cerca de 3%. Caso se lance mão do sangue total estocado, deve-se ter em mente que estaremos infundindo um material pobre em alguns fatores da coagulação (principalmente FV e FVIII) e em plaquetas. Por esse motivo, devemos nos orientar na reposição desses elementos que apresentarem níveis baixos no sangue, sempre baseados no estudo laboratorial.
Considerar, também, que a reposição desses elementos não se fará com a mesma facilidade observada nas patologias por deficiência de síntese, já que estão sendo consumidos ou lisados, apesar de que quando circulando, recebem proteção dos inibidores fisiológicos.
Por outro lado, não esquecer que o sangramento não depende, somente, dos níveis baixos dos fatores e das plaquetas; a plasmina em excesso, pela sua ação lítica, dificulta ou impede a formação do trombo hemostático e os produtos de degradação do fibrinogênio e da fibrina interferem na função plaquetária. Desse modo, lançar mão dos concentrados de plaqueta, do crioprecipitado que é rico em FVIII, fibrinogênio e Antitrombina III (AT-III), do concentrado de AT-III e do plasma fresco congelado que fornecerá diversos fatores da coagulação.

O concentrado de plaquetas deve ser infundido, apenas, quando o paciente estiver sangrando, quando as plaquetas estiverem abaixo de 50.000, no sangue, ou quando houver indicação de procedimentos invasivos. A quantidade a ser infundida é de uma bolsa de concentrado, obtida de cada doador, para cada 10 kg de peso. Cada bolsa infundida eleva as plaquetas no sangue em 10.000-12.000/mm3.
No caso de plaquetoferese, 1 bolsa de concentrado de plaquetas corresponde à quantidade de 6 bolsas de doadores diversos.

Já os concentrados de fatores da coagulação têm sido pouco indicados; por um lado porque repõem apenas alguns fatores e, por outro lado, porque podem conter traços de substâncias com ação tromboplástica, o que incrementaria a hipecoagulabilidade. Para repor diversos fatores devemos lançar mão do plasma fresco (6 unidades em 24 horas).
O plasma fresco congelado também pode ser infundido na quantidade de 16 mL/kg IV, para o adulto, quando a relação do TTPa (TTPa do doente/TTPa normal) for >1.5. Para a criança a dose é de 10-15 mL/kg. Essas quantidades aumentam os fatores da coagulação no sangue em cerca de 10-20%, e devem ser repetidas a cada 8 horas.

O crioprecipitado que contém 80-100 U de FVIII, 100-300 mg de fibrinogênio, fibronectina e fator von Willebrand é mais indicado para reposição de fibrinogênio. O que mais preocupa no seu emprego é a impossibilidade da inativação do HIV.
Como o fibrinogênio é um fator estável, ele é facilmente encontrado no plasma e no sangue total conservados. A diminuição do nível do fibrinogênio no sangue só preocupa quando fica inferior a 100 mg/dL.

O concentrado de AT-III tem sido empregado, mas faltam estudos científicos que comprovem sua utilidade. Teoricamente, como o nível de AT-III cai, freqüentemente, na CID, seu emprego seria útil para bloquear a hipercoagulabilidade, pela sua ação anticoagulante, direta, no mecanismo de coagulação e como cofator para a ação da heparina.
A dose indicada é de 100 U/kg IV durante 3 horas, seguida de infusão contínua de 100 U/kg/dia.

4 - Combate à hipercoagulabilidade e à fibrinólise.

O emprego de substâncias antifibrinolíticas deve ser feito com muito cuidado e em casos específicos. Isso porque, havendo deposição de fibrina nos vasos de pequeno calibre, o bloqueio da fibrinólise impedirá sua remoção; ainda mais que em determinados casos, como por exemplo nas septicemias, a atividade fibrinolítica está diminuída.
. Alguns trabalhos têm mostrado sua utilidade quando esse distúrbio é produzido pela leucemia promielocítica e pelas doenças malignas não hematológicas disseminadas.

O ácido aminocapróico é um antifibrinolítico muito usado e a dose recomendada é de 5-10 g lentamente na veia, seguida por 2-4 g/hora IV, sem exceder a 30 g/dia.

O ácido tranexâmico é um potente antiplasmínico não indicado nos trabalhos americanos. Temos usado esse produto na dose de 250-500 mg, lentamente na veia, a cada 6 horas.

Resumindo o exposto, o mecanismo fibrinolítico constitui uma defesa do organismo contra a hipecoagulabilidade e seu bloqueio pode trazer sérias conseqüências. Devemos, pois, usa-lo com precaução e certos de sua indicação quando sua exaltação estiver trazendo sérias conseqüências para o paciente.

A heparina é o medicamento mais usado para tentar bloquear a hipercoagulabilidade, entretanto, seu uso tem sido motivo de controvérsias por várias razões: os trabalhos não têm comprovado bons resultados nas CIDs agudas como acontece nas crônicas e, a dose ideal não foi determinada como nos processos trombóticos.

Na realidade, o êxito do tratamento, na maioria dos casos, é devido, principalmente, ao combate à causa e ao suporte ao doente do que propriamente ao uso do anticoagulante. Por outro lado, devido aos diversos graus de intensidade na ativação do mecanismo de coagulação pelas substâncias tromboplásticas, com a conseqüente geração de quantidades variáveis de trombina, fica difícil padronizar a dose de heparina.

Citamos algumas diferentes recomendações para o uso de heparina: 5-10 U/kg/hora IV (Galardy, P. J.); infusão venosa contínua de 20.000 a 30.000 U ao dia (Furlong, M. A.); 4-5 U/kg/hora IV em infusão contínua com ajuste da dose a cada 4 horas (Schmaier, A.H.).

www.lcfamadas.hpg.ig.com.br


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