Imunologia/Imunidade - Imunoglobulinas-diretrizes para o uso
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Imunologia/Imunidade

Imunoglobulinas-diretrizes para o uso

02/10/2004

1. DEFINIO

 

As imunoglobulinas so protenas presentes em grande concentrao no  plasma humano. So os vetores da imunidade humoral, tendo como funo precpua unir-se aos antgenos estranhos ao indivduo, de modo a neutraliz-los. Garantem, portanto, a proteo do organismo contra vrus, bactrias, alrgenos, toxinas etc.

As imunoglobulinas so constitudas por milhares de molculas de espcies diferentes, existindo tantas molculas de imunoglobulinas quantos anticorpos especficos.  So produzidas pelos plasmcitos que, por sua vez, resultam da transformao dos linfcitos B.

 

Esta enorme diversidade de molculas de imunoglobulinas pode ser agrupada em cinco famlias, ou classes, segundo suas caractersticas imunolgicas e fsico-qumicas: as imunoglobulinas A, D, E, G e M (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM).

 

As imunoglobulinas, independentemente da sua classe, possuem uma estrutura composta por duas cadeias polipeptdicas pesadas, cujo peso molecular pode variar de 50 a 70.000 Daltons, e duas cadeias polipeptdicas leves, do tipo Kappa e Lambda (peso molecular em torno de 23.000 Daltons).

 

As cadeias leves e pesadas possuem uma parte varivel, que corresponde especificidade da atividade anticorpognica da molcula, e uma parte constante. A parte constante das cadeias pesadas define a classe da imunoglobulina. 

 

O quadro I resume as principais caractersticas das cinco classes de Imunoglobulina:

 

Quadro I: Caractersticas das Imunoglobulinas

 

CLASSE

SUBCLASSE

PESO MOLECULAR

CONCENTRAO SRICA

VIDA MDIA

IgG

IgG1

150.000

1.200 mg%

23 dias

IgG2

IgG3

IgG4

IgM

 

900.000

100 mg%

5 dias

IgA

IgA1

160.000

200 mg%

6 dias

IgA2

IgD

 

180.000

3 mg%

3 dias

IgE

 

200.000

0,03 mg%

2 dias

 

2. OBTENO DAS IMUNOGLOBULINAS HUMANAS PARA USO INTRAVENOSO

 

As preparaes de imunoglobulina humana para uso teraputico so obtidas a partir do fracionamento industrial do plasma. O plasma que se destina indstria de fracionamento pode ser colhido por afrese ou ser proveniente de uma doao de sangue total. Neste ltimo caso,  o plasma excedente do uso teraputico.

 

Existem dois tipos de imunoglobulinas para uso clnico: as imunoglobulinas poli-especficas e as imunoglobulinas especficas. As imunoglobulinas poli-especficas, so utilizadas por via intravenosa, embora haja relatos de utilizao por via subcutnea, intratecal, oral e at intra-auricular. Esto disponveis para uso em apresentaes de 500 mg, 1g, 2,5g, 5g, 6g e 10g, e tm como componente principal as IgG, apesar de tambm conterem IgM e IgA, em quantidades que variam de acordo com o fabricante.

 

As imunoglobulinas especficas so aquelas que possuem altos ttulos de anticorpos especficos por exemplo, anti-hepatite B ou antittano. So produzidas a partir de plasma humano hiperimune, ou seja, com altos ttulos de determinados anticorpos.  Podem ser usadas por via intravenosa ou intramuscular, dependendo do tipo de produto e do fabricante.

 

As diretrizes para uso das imunoglobulinas especficas esto alm do escopo das presentes recomendaes.

 

O quadro II mostra as principais imunoglobulinas especficas disponveis no mercado brasileiro e mundial.

 

Quadro II: Imunoglobulinas Especficas

TIPO DE IMUNOGLOBULINA

Imunoglobulina anti-hepatite A

Imunoglobulina anti-sarampo

Imunoglobulina anti-caxumba

Imunoglobulina anti-rubola

Imunoglobulina anti-hepatite B

Imunoglobulina antivaricela

Imunoglobulina antidifteria

Imunoglobulina antittano

Imunoglobulina anti-CMV

Imunoglobulina  anti-D (anti-Rh0)

Imunoglobulina anti-rbica

 

3. MECANISMO DE AO DAS IMUNOGLOBULINAS

 

De um modo geral, as imunoglobulinas so eficazes no tratamento de doenas auto-imunes e como agente profiltico ou protetor contra vrus e bactrias.

 

Diversos mecanismos de ao tm sido propostos para explicar estas aes1.

 

Alguns destes efeitos so de curto prazo, enquanto outros so de longa durao. Entre os efeitos de curto prazo, devem ser mencionados:

 

* Interaes dependentes do fragmento Fc

- Inibio das leses mediadas pelo complemento

- Bloqueio da captura do FcR pelas clulas do sistema retculo-endotelial

- Alterao da funo das clulas NK

* Interaes dependentes das regies F(ab)2 ou da regio V

- Formao de dmeros idiotipo-anti-idiotipo

- Neutralizao de auto-anticorpos, evitando sua ligao com os antgenos

- Estimulao da produo de anticorpos anti-idiotipo

- Downregulation da produo de auto-anticorpos

- Neutralizao/remoo de superantgenos

* Mecanismos dependentes dos fragmentos Fc e F(ab)2

- Solubilizao dos imunocomplexos

- Diminuio no nmero de imunocomplexos circulantes

 

* Imuno-regulao

- Modulao da sntese e liberao das citocinas

- Diminuio da ativao das clulas endoteliais e da expresso das molculas de adeso

- Diminuio da proliferao linfocitria

- Aumento da funo e do nmero das clulas NK

* Aumento do catabolismo das IgG

Entre os efeitos de longa durao, esto:

*  Neutralizao passiva dos auto-anticorpos

*  Downregulation da funo das clulas B e supresso da sntese de auto-anticorpos

* Induo de resposta anti-idiotpica especfica

* Seleo do repertrio das clulas T

* Alterao na produo de citocinas e de antagonistas das citocinas

* Diminuio na ativao das clulas endoteliais e das molculas de expresso

* Interao com os antgenos celulares de superfcie

 

4. INDICAES PARA O USO DE IMUNOGLOBULINAS POLI-ESPECFICAS

As imunoglobulinas tm sido usadas em uma imensa variedade de doenas, sendo hoje o produto que direciona a indstria de hemoderivados. H relatos de utilizao das imunoglobulinas poli-especficas em mais de 90 diferentes situaes mdicas 2.

Seu consumo em pases da Amrica do Norte e da Europa Ocidental tem apresentado um crescimento exponencial nos ltimos dez anos. Nos Estados Unidos, por exemplo, o consumo anual, em 1996, de imunoglobulina, situava-se na faixa de 6,14 Kg por 100.000 habitantes por ano3. Na Austrlia,  no Canad e na Alemanha, este consumo era de 3,4 Kg/100.000 habitantes por ano e desde ento, o consumo vem aumentando cerca de 15% ao ano 4 .

No Brasil, estima-se que o consumo anual de imunoglobulinas se situe em torno de 500 Kg a 1 tonelada, o que equivale a 0,3 a 0,6 Kg/100.000 habitantes por ano.

Para fazer frente a uma demanda similar inglesa (considerada a mais baixa da Europa Ocidental) 3, e que de 1,5 Kg/100.000 habitantes por ano, o Brasil necessitaria processar pelo menos 600.000 litros de plasma, quantidade muito acima oferta de plasma excedente de qualidade industrial do pas.  Desta forma, o Brasil continua  a precisar da importao deste hemoderivado, tendo por isto que pagar os crescentes preos do mercado internacional de imunoglobulinas (entre 40 e 70 dlares por grama).

Por isto, o estabelecimento de diretrizes oficiais que determinem as indicaes formais, as indicaes aceitveis e aquelas no fundamentadas das imunoglobulinas so muito importantes, para ajudar na ordenao da demanda de um produto de alto custo e produo limitada, em todo o mundo, pela escassez de matria-prima.  A elaborao de guidelines para o uso de imunoglobulinas tem sido proposta pela maioria dos pases industrializados, como forma de disciplinar o consumo.

A Agncia Europia do Medicamento (EMEA) e o FDA americano reconhecem, apenas, algumas poucas situaes como indicaes absolutas para a utilizao das imunoglobulinas 5, 6 . Estas restries, porm, no tm impedido o chamado uso off-label das imunoglobulinas, que no pra de crescer. Para alm das guidelines oficiais, muitas associaes mdicas, sociedades de especialistas e grupos de experts tm emitido suas prprias recomendaes para a utilizao das imunoglobulinas.

As presentes diretrizes classificam as indicaes das imunoglobulinas em formais, experimentais, aceitveis  e no fundamentadas. Para o enquadramento das indicaes dentro destas quatro categorias, foram utilizadas as evidncias cientficas disponveis na literatura mdica.

As indicaes formais so aquelas baseadas em evidncias cientficas decorrentes de estudos controlados, randomizados e com amostragem adequada, que demonstrem a eficcia das imunoglobulinas. As imunoglobulinas se constituem, neste caso, no tratamento de escolha da doena ou, pelo menos, no tratamento de segunda inteno, quando a abordagem clssica se mostra ineficaz.

As indicaes aceitveis seriam aquelas resultantes de trabalhos controlados e randomizados, mas com pequenas amostragens que mostrem que o tratamento com as imunoglobulinas produz resultados positivos.  Indicaes aceitveis tambm podem resultar de trabalhos no controlados ou no randomizados ou, ainda, trabalhos observacionais, mas com grande amostragem, ou trabalhos abertos realizados em diversos centros diferentes e que apresentem resultados concordantes. Nestas indicaes, as imunoglobulinas podem ser o tratamento de escolha, quando no houver outras terapias eficazes, ou ser uma teraputica adjuvante, em situaes clnicas graves.

As indicaes experimentais seriam as que podem ser propostas a partir de relatos espordicos de casos ou a partir de estudos de pequeno porte, que sugerem um efeito benfico deste hemoderivado ou, ainda, quando os resultados dos estudos controlados forem contraditrios. Indicaes experimentais seriam, tambm, algumas doenas graves, para as quais no h outros tratamentos disponveis e em que as imunoglobulinas podem trazer um benefcio potencial, ao menos, teoricamente.

Finalmente, as indicaes no fundamentadas seriam aquelas situaes clnicas para quais os estudos controlados mostram que as imunoglobulinas no tm nenhum efeito positivo.

4.1 INDICAES FORMAIS

 

4.1.1 TERAPIA DE REPOSIO

A primeira e mais bem estabelecida das indicaes para o uso de imunoglobulina a terapia de reposio em pacientes portadores de sndromes de imunodeficincia primria, tais como a hipo ou a agamaglobulinemia congnitas, a imunodeficincia congnita severa e combinada (SCID), a imunodeficincia varivel comum e a sndrome de Wiskott Aldrich.

Estes pacientes apresentam uma ausncia ou grande diminuio nos nveis sricos de imunoglobulinas, ficando assim muito susceptveis a infeces. A terapia de reposio com imunoglobulina corrige o problema, e previne  a susceptibilidade s infeces. Diversos estudos comprovaram a eficcia e a inocuidade desta abordagem, que se tornou o gold standard  para estas situaes clnicas 7, 8, 9 .

A terapia de reposio tambm pode estar indicada no mieloma ou na leucemia linfoctica crnica com hipogamaglobulinemia secundria grave e infeces recorrentes10, 11.

Em todas estas doenas a dose a ser administrada varia de 300 a 400 mg/Kg de peso, aplicada uma vez por ms. 

 

4.1.2 INFECO RECORRENTES EM CRIANAS COM AIDS

Uma indicao bastante clara para o uso das imunoglobulinas ocorre em crianas com AIDS e que apresentam infeces de repetio. O clssico estudo controlado, randomizado e duplo cego (imunoglobulinas X placebo), posteriormente complementado por estudos com cross over,  promovido pelo National Institute of Health dos Estados Unidos, e publicados em 1992, 1993 e 1994 12, 13, 14, demonstrou que a freqncia de infeces virais e bacterianas e a taxa de hospitalizao eram significativamente menores no grupo que recebia a imunoglobulina profilaticamente.

Um outro estudo controlado, randomizado e duplo cego, publicado em 1994 15, tambm demonstrou que as imunoglobulinas reduziam a freqncia de infeces bacterianas graves, embora com a ressalva de que os efeitos da imunoglobulina no fossem significativos nas crianas que recebiam sulfas (trimetoprim + sulfametoxazol) profilaticamente.

A dose neste caso varia de 200 a 400 mg/Kg de peso, administrada a cada duas a quatro semanas.

O uso das imunoglobulinas, com a mesma finalidade, em adultos com AIDS, no sustentado por evidncias; ao contrrio, os estudos j publicados mostram que a imunoglobulina no eficaz neste contexto 16, 17 . Esta indicao deve, portanto, ser considerada como no fundamentada.

 

4.1.3 - PREVENO DA DOENA DO ENXERTO CONTRA HOSPEDEIRO E DEINFECES EM PACIENTES SUBMETIDOS A TRANSPLANTES DE MEDULA SSEA

 

H diversos estudos que demonstram que o uso de imunoglobulinas poli-especficas em pacientes submetidos a transplante de medula ssea alognico reduz a freqncia e a gravidade das infeces por CMV e das septicemias, alm de diminuir a intensidade da Doena do Enxerto Contra Hospedeiro (DECH). Esta indicao

hoje considerada uma das indicaes formais para o uso das imunoglobulinas, tanto na Europa quanto nos Estados Unidos 18 .

Um estudo controlado e randomizado de grande porte incluiu 382 pacientes-, publicado pelo grupo de TMO de Seattle, nos EUA, mostrou que a utilizao das imunoglobulinas reduzia de modo significativo o aparecimento de infeces pelo CMV, de pneumonia intersticial, de DECH e de infeces ps-TMO alognico e HLA-compatvel, alm de reduzir a mortalidade relacionada ao transplante 19 Estes resultados eram observados com o uso das imunoglobulinas nos primeiros 90 dias, ps-TMO.

Uma anlise dos resultados obtidos com as imunoglobulinas administradas entre o dia 90 e dia 360, ps-transplante, mostrou que a infuso das imunoglobulinas neste perodo no afetava a taxa de complicaes tardias, a no ser nos pacientes que apresentavam hipogamaglobulinemia 20. Estes resultados levaram o Center for Disease Control, dos Estados Unidos, a inclurem as imunoglobulinas no esquema de profilaxia de infeces em pacientes submetidos a transplantes de medula ssea recomendado pelo rgo 21. A posologia mais adotada de 200-400 mg uma vez por semana, por at 3 meses. Os dados disponveis no demonstram nenhuma vantagem na continuao da terapia com imunoglobulinas, aps o nonagsimo dia ps-transplante.

 

4.1.4 DOENA DE  KAWASAKI

 

A Doena de Kawasaki uma vasculite que acomete crianas e adolescentes e que tem, como grande complicao, o surgimento de aneurismas coronarianos.

O uso de imunoglobulinas, sempre associadas aspirina, produz uma resposta clnica desaparecimento da febre- e previne a formao dos aneurismas em uma grande proporo de casos. Esta concluso foi obtida em 1986, a partir do estudo de Newburger e col. 22, que testou, em 154 crianas com a doena, a eficcia das imunoglobulinas associadas aspirina,  comparando-a com a da aspirina isolada. Os resultados deste estudo randomizado e controlado foram extraordinariamente superiores no grupo que recebia imunoglobulinas (freqncia de 18% de aneurismas no grupo que recebia apenas aspirina, versus 4% no grupo que recebia imunoglobulinas).

Desde ento, as imunoglobulinas passaram a ser consideradas a forma mais adequada de tratamento da Doena de Kawasaki, o que tem sido confirmado em diversos outros estudos, e em uma grande meta-anlise feita pelo grupo Cochrane 23, que concluiu que o uso precoce das imunoglobulinas at 10 dias depois do incio dos sintomas -   diminui drasticamente a freqncia de aparecimento de aneurismas, mesmo naqueles pacientes que j apresentavam algum aneurisma ao iniciar o tratamento.

Um outro estudo feito pelo grupo de Newburger e col. 24 mostrou que doses mais elevadas (2g/Kg em dose nica) eram superiores s doses de 400 mg/Kg de peso, durante 5 dias. 

A Doena de Kawasaki inclui-se, portanto, nas indicaes formais de imunoglobulinas, e o esquema posolgico mais recomendado o emprego de 2g/Kg de peso, em dose nica.

 

4.1.5 PRPURA TROMBOCITOPNICA IDIOPTICA (PTI)

 

As imunoglobulinas so um dos dois tratamentos clssicos para o tratamento de um episdio agudo de PTI. O outro tratamento so  os corticosterides.

As imunoglobulinas comearam a ser utilizadas como tratamento para as PTI em 1981, depois da publicao de uma srie de treze pacientes que receberam altas doses de imunoglobulina poli-especfica, e que apresentaram, em 100% dos casos, uma rpida resposta, medida pelo aumento na contagem de plaquetas 25.  Esta resposta rpida nem sempre era mantida, sobretudo nos pacientes que apresentavam PTI crnica.

Este relato inicial foi seguido por diversos outros estudos, que confirmavam a eficcia das imunoglobulinas nesta situao clnica. O estudo randomizado (corticosteride oral  versus imunoglobulina), multicntrico e controlado, publicado por Imbach e col., e que incluiu 108 crianas, mostrou que as imunoglobulinas eram um tratamento to eficaz quanto os corticosterides, e isento de efeitos colaterais graves 26   As imunoglobulinas eram superiores aos corticides  nos pacientes que no respondiam bem ao tratamento inicial e precisavam continuar o tratamento por mais tempo.

O estudo de Blachette e col. 27 em 53 crianas com PTI aguda mostrou que as imunoglobulinas eram to eficazes quantos os corticides na correo da trombocitopenia, porm induziam uma resposta mais rpida.

Um recente estudo multicntrico francs, randomizado e controlado comparou as imunoglobulinas com a metilprednisolona em altas doses, em 232 adultos com PTI virgem de tratamento 28 Os resultados mostraram que as imunoglobulinas eram mais eficazes (p=0,02) que a metilprednisolona na produo de uma resposta, a curto prazo.

Persiste muito debate na literatura mdica, que foi bem resumido em recente recomendao da Sociedade Americana de Hematologia para o manuseio da PTI, acerca da utilizao das imunoglobulinas como terapia de primeira ou de segunda escolha nas PTI 29. Os dados atualmente disponveis indicam a eficcia de ambos, embora as imunoglobulinas induzam respostas mais rpidas.  O custo das imunoglobulinas muito maior do que o dos corticides, mas a freqncia de efeitos colaterais bem menor. A maioria dos pacientes inicialmente tratados com imunoglobulinas necessita de complementao do tratamento, com corticides ou com doses repetidas de imunoglobulinas.

Resultados igualmente bons tm sido obtidos no tratamento da PTI associada ao HIV, com  a vantagem  adicional de que os efeitos colaterais, sobretudo no que se refere predisposio s infeces, so bem inferiores aos observados com os corticosterides. 

Este conjunto de evidncias suficiente para incluir a PTI como indicao formal de imunoglobulinas, como tratamento de primeira ou de segunda inteno. Recomenda-se a realizao de trabalhos multicntricos para estudar o impacto, em termos de frmaco-economia, de cada uma destas duas opes (imunoglobulinas versus corticides).

A PTI dos pacientes portadores de AIDS tambm responde muito bem s imunoglobulinas, sendo tambm uma boa indicao para este hemoderivado 30, 31 .

A dose recomendada varia de 800 mg a 1g/Kg de peso, que pode ser repetida 2 a 3 dias depois, a 400 mg/Kg de peso durante 2 a 5 dias.

 

4.1.6 SNDROME DE GUILLAIN BARR

 

H duas opes de tratamento para a sndrome de Guillain Barr: as plasmafreses  e as imunoglobulinas. Por muito tempo, as afreses foram o tratamento de primeira inteno; nos ltimos anos, as imunoglobulinas vieram ganhando terreno, pelo fato de sua utilizao ser muito mais simples que a realizao de uma srie de afreses.

Alguns estudos randomizados e controlados mostraram que as imunoglobulinas so to ou mais eficazes quanto as trocas plasmticas na sndrome de Guillain Barr.

O estudo controlado e randomizado feito por Van der Meche 32, que incluiu 150 pacientes, comparou imunoglobulinas com plasmafreses, e concluiu que a resposta no grupo das imunoglobulinas era 34% superior ao do grupo das plasmafreses.

Dois outros estudos controlados, feitos por Bril 33 e pelo grupo de estudo das imunoglobulinas na Sndrome de Guillain Barr(PSGBS) 34, mostraram que as imunoglobulinas e a plasmafrese tm eficcia semelhante na sndrome de Guillain Barr. Uma meta-anlise

do grupo Cochrane 35 chegou a concluses semelhantes s destes dois estudos.

Todos estes dados demonstram que as imunoglobulinas so uma boa opo teraputica para a sndrome de Guillain Barr, e pode ser includa na categoria das indicaes formais.  No h dados convincentes que demonstrem a superioridade das imunoglobulinas sobre as plasmafreses; a escolha deve levar em conta fatores como a facilidade de realizao das afreses e a disponibilidade das imunoglobulinas. As imunoglobulinas tm um custo um pouco mais elevado, mas um tratamento de realizao bem mais simples.

As doses geralmente utilizadas so de 400 mg/Kg de peso, por 3 a 7 dias.

 

4.1.7 TROMBOCITOPENIA NEONATAL ALO-IMUNE

 

A trombocitopenia neonatal alo-imune uma doena pouco freqente, que acomete 1 em cada 2.000 recm-nascidos. A criana  afetada apresenta graus variveis de trombocitopenia, devido passagem transplacentria de anticorpos produzidos pela me e dirigidos contra antgenos especficos das plaquetas (HPA). Nas formas graves pode haver hemorragias espontneas, inclusive cerebrais, que colocam em jogo o prognstico vital da criana.

A administrao materna de imunoglobulinas, nos casos em que a doena diagnosticada no perodo pr-natal, hoje considerado o gold standard para o tratamento da doena, reservando-se as transfuses intrauterinas de plaquetas para os casos de trombocitopenia intensa 36, 37 .

Diversos trabalhos abertos, no controlados, sugerem que esta teraputica eficaz. O nico trabalho randomizado publicado, feito por Bussel e col. 38, compara, na verdade, o efeito de se adicionar corticide (dexametasona) ao esquema de imunoglobulinas.

As doses mais utilizadas nesta situao vo de 400 mg/Kg de peso, por 3 a 5 dias, a 1g/Kg/semana. O tratamento das gestantes cujos fetos apresentam trombocitopenia alo-imune in utero uma indicao formal para o uso das imunoglobulinas.

O tratamento dos recm-nascidos com trombocitopenias neonatais graves alo-imunes geralmente feito com transfuso de plaquetas; tem sido proposta a utilizao das imunoglobulinas no feto como forma de diminuir a gravidade da doena. H alguns trabalhos abertos e alguns relatos de uso das imunoglobulinas, cujos resultados, talvez pelo nmero reduzido de casos, so contraditrios 39. Esta indicao da imunoglobulina deve ser considerada experimental.

 

4.1.8 NECRLISE EPIDRMICA BOLHOSA (SNDROME DE LYELL)

 

A sndrome de Lyell uma doena com altssima taxa de mortalidade e o uso das imunoglobulinas  teria a ao potencial de bloquear o receptor CD95 dos queratincitos, diminuindo assim a apoptose.

Efetivamente, inmeros trabalhos tm mostrado que as imunoglobulinas podem ser muito eficazes na Sndrome de Lyell. No h porm, nenhum trabalho controlado, talvez pela dificuldade de se constituir um grupo controle em uma doena de evoluo gravssima.

Todos os relatos de casos isolados so unnimes: as imunoglobulinas so eficazes em promover a cura da doena 40, 41, 42, 43.  H, alm destes, 4 estudos abertos que testaram a eficcia da imunoglobulina na sndrome de Lyell.  O estudo da Universidade de Miami44, em 16 pacientes, concluiu que as IgIV so altamente eficazes, levando a  uma sobrevida superior a 92%, e diminuindo as chances de morte pela doena em 83%. O estudo multicntrico e retrospectivo suo 45, feito em 48 pacientes, mostrou que 88% dos pacientes sobreviviam e ficavam curados da doena. Um terceiro trabalho 46, prospectivo mas aberto, que incluiu 34 pacientes, no observou nenhum efeito na reduo da mortalidade ou na incidncia de complicaes com o uso de imunoglobulinas. Os autores deste trabalho ressalvam que a maioria das mortes ocorreu em pacientes idosos, com comprometimento prvio da funo renal, o que um vis importante para a anlise dos resultados. Finalmente, o estudo-piloto em 10 pacientes, publicado em 1998 47, observou a resoluo da doena, sem nenhuma morte, em todos os casos tratados com imunoglobulina.

Considerando-se a elevada morbi-mortalidade da sndrome de Lyell, doena para a qual no existe nenhuma outra forma de tratamento eficaz, as imunoglobulinas devem ser consideradas indicao formal, mesmo na ausncia de estudos controlados.

As doses recomendadas so de 750 mg/Kg de peso, durante 4 dias, ou 2 g/Kg de peso em dose nica.

 

4.2 INDICAES ACEITVEIS

 

4.2.1 POLIRRADICULONEUROPATIAS DESMIELINIZANTES CRNICAS

 

As polirradiculoneuropatias desmielinizantes crnicas so uma doena imunolgica que se caracteriza pelo aparecimento de sintomas motores e/ou sensitivos, que acometem um ou mais membros, e evoluem de forma progressiva ou por surtos e remisses.

Alguns estudos randomizados e controlados tm sugerido que as imunoglobulinas so eficazes nesta doena, e que esta eficcia comparvel dos corticosterides ou das plasmafreses.

O estudo feito por Mendell e col. 48, que incluiu 33 pacientes, mostrou que as imunoglobulinas eram mais eficazes que placebo e promoviam uma melhora de, pelo menos, um grau funcional em mais de um tero dos pacientes. Esta melhora clnica durava em mdia 32 dias.

O estudo de Hughes e col. 49, que comparou imunoglobulina com prednisolona oral, observou que ambos os medicamentos produziam resposta neurolgica em proporo idntica de pacientes, embora a resposta fosse de muito pequena intensidade (0,16 grau funcional), e tivesse sido medida apenas 2 semanas depois de iniciado o tratamento.

Os resultados de Hahn e col. 50 , que compararam imunoglobulina com placebo em 30 pacientes, sugerem que as imunoglobulinas so eficazes na reduo do comprometimento neurolgico motor; nos pacientes com comprometimento sensitivo, as imunoglobulinas foram ineficazes. A resposta durava em mdia 6 semanas, nos pacientes respondedores.

Por sua vez, o estudo de Vermeulen 51 , em 28 pacientes que recebiam imunoglobulina ou placebo, no mostrou nenhuma diferena estatisticamente significativa entre os dois braos do protocolo.

Uma meta-anlise feita pelo grupo Cochrane 52 concluiu que as imunoglobulinas so eficazes e melhoram o comprometimento neurolgico por um perodo que vai de 2 a 6 semanas. As imunoglobulinas parecem ter a mesma eficcia dos corticides e das plasmafreses.

A dose utilizada nesta doena varia de 400 mg/Kg, durante 5 dias, a 2g/Kg, em dose nica.

As polirradiculoneuropatias no podem ser consideradas indicao formal de imunoglobulinas, pelo fato de os trials terem um certo grau de discordncia,  e pelo fato de que a melhora produzida parece ser pequena e de curta durao.

As evidncias disponveis so, porm, suficientes para que se inclua esta doena entre as indicaes aceitveis.

 

4.2.2 MIASTENIA GRAVIS

 

A miastenia gravis uma doena auto-imune na qual o indivduo produz auto-anticorpos dirigidos contra os receptores colinrgicos nicotnicos. O tratamento clssico da doena era feito com corticosterides, eventualmente seguido de timectomia. H alguns anos, porm, as imunoglobulinas vm sendo propostas para o tratamento das crises miastnicas e na preparao para a cirurgia de retirada do timo.

A primeira srie de pacientes tratados com imunoglobulinas de exacerbaes da miastenia foi relatada em 1986, por Arsura e col 53 Neste grupo de 12 pacientes, a maioria apresentou uma melhora com imunoglobulina, melhora esta que foi mais rpida do que a obtida com corticides.

Em um estudo randomizado e controlado, com um pequeno nmero de pacientes (quinze), no houve diferena na evoluo clnica dos pacientes que receberam imunoglobulina daqueles tratados com placebo 54.

Um estudo randomizado e controlado, que comparou as imunoglobulinas com as plasmafreses, em pacientes com miastenia  gravis estvel, observou que ambos os tratamentos eram eficazes, mas a plasmafrese produzia respostas mais rpidas 55.

O estudo controlado com o maior nmero de casos foi feito por Gajdos e col 56. Incluiu 87 pacientes com agudizaes da miastenia e mostrou que as imunoglobulinas seriam to eficazes quanto as plasmafreses, e estavam associadas a uma menor toxicidade.  

A ausncia de estudos controlados, com amostragem suficiente, e que comparem imunoglobulinas com placebo, ou imunoglobulina com corticide, tanto na fase de latncia quanto nas crises miastnicas, no permite que se inclua  a miastenia entre as indicaes formais de imunoglobulinas. Entretanto,

, as evidncias disponveis indicam que as imunoglobulinas podem ser utilizadas nas exacerbaes da doena, com resultados satisfatrios, o que nos leva a incluir a miastenia gravis como indicao aceitvel para o uso das imunoglobulinas. 

A dose proposta varia de 400 mg/Kg de peso, durante 3 a 5 dias, a 2 g/Kg de peso, em dose nica.

 

 4.2.3 DERMATO/ POLIMIOSITES

 

O uso de imunoglobulinas nas dermatomiosites refratrias aos corticides referendado por um estudo prospectivo randomizado e com cross over, realizado em 15 pacientes adultos 57. Neste estudo, o rash cutneo,  a funo muscular e as leses inflamatrias (avaliadas por bipsia) dos pacientes tratados com imunoglobulinas melhoraram significativamente em relao aos que receberam placebo.

Nas polimiosites resistentes aos corticides e a outros tratamentos imunossupressores, o uso de imunoglobulinas tem sido relatado, embora apenas em estudos abertos 58 . Estes estudos mostram uma melhora significativa da funo muscular e uma diminuio no nvel srico das enzimas musculares depois do uso das imunoglobulinas; um destes estudos mostra que em mais da metade dos pacientes refratrios a outras terapias h uma resposta clnica prolongada s imunoglobulinas 59.

O pequeno nmero de estudos controlados para a dermatomiosite (apenas um, e com pequeno nmero de pacientes) e a existncia apenas de estudos abertos para a polimiosite, dos quais apenas um tem um nmero relativamente alto de pacientes acompanhados (35), impedem que a dermato/polimiosite seja includa entre as indicaes formais. Alm disto, todos os estudo foram feitos nas poli/dermatomiosites refratrias.

As dermatomiosites e as polimiosites refratrias ao tratamento imunossupressor e antiinflamatrio podem todavia ser includas entre as indicaes aceitveis, em face dos relatos que indicam que este hemoderivado parece ser til nesta situao clnica.

 

4.2.4 DOENA DO NEURNIO MOTOR

 

Nesta entidade mrbida, que difere das polirradiculoneuropatais desmielinizantes crnicas  pelo acometimento predominantemente motor distal, geralmente associado a cimbras e a fasciculaes,  as imunoglobulinas se mostram capazes de atenuar os sintomas na maioria dos pacientes tratados, ao contrrio do que acontecia com o placebo, no nico estudo controlado publicado em 2001 sobre o tema, e que incluiu 19 pacientes60.

Um estudo aberto, feito em 5 pacientes, em 1994 61, j havia sugerido que as imunoglobulinas eram capazes de induzir resposta clnica nos pacientes com a doena do neurnio motor.

Uma meta-anlise do grupo Cochrane, publicada em 2002, no havia  encontrado nenhum trabalho randomizado sobre o assunto, e por isto mesmo, conclua que no havia elementos para julgar se a terapia com imunoglobulinas era ou no eficaz 62.

A publicao posterior de um trial 60, com resultados favorveis s imunoglobulinas, o que veio reforar as observaes feitas em estudos abertos de pequenas sries, indicam que a doena do neurnio motor pode ser considerada uma indicao aceitvel para o uso das imunoglobulinas.

A dose mais utilizada tem sido de 2g/Kg de peso, em cursos iterativos, em funo da evoluo dos sintomas.

 

4.2.5 ESCLEROSE MLTIPLA

 

 H trs estudos controlados que analisaram o tratamento desta doena pelas imunoglobulinas. O primeiro, feito por Achiron e col. 63, incluiu 40 pacientes, que recebiam imunoglobulina ou placebo, de forma randomizada. 33% dos pacientes tratados pelas imunoglobulinas apresentaram remisso durante um perodo de 2 anos, ao passo que nenhum paciente do grupo placebo remitiu.

Em um estudo aberto, publicado em 2003, e feito em 18 pacientes com doena refratria s demais formas de tratamento, Lebrun e col. 64 verificaram uma melhora clnica em 61% dos casos; esta melhora era bastante significativa, segundo os critrios de avaliao neurolgica utilizados no protocolo clnico.

Um grande estudo controlado e multicntrico, realizado na ustria, e que incluiu 148 pacientes, concluiu que as imunoglobulinas promovem uma melhora significativa no score de comprometimento neurolgico e diminuem consideravelmente a freqncia das recidivas 65.

 Um outro estudo, feito pelo mesmo grupo Fazekas 66 e publicado pouco depois, incluiu 243 pacientes e chegou s mesmas concluses do primeiro estudo.

Um outro trabalho controlado, feito por Sorensen e col. 67, na Dinamarca (com um total de 25 pacientes), sugeriu que as imunoglobulinas reduziam a freqncia de agudizaes da esclerose mltipla. 

Estes relatos, cujos resultados so bastante convergentes, sugerem uma ao  eficaz, embora relativamente modesta das imunoglobulinas, o que tambm apontado por uma meta-anlise publicada sobre o assunto 68. A principal ao das imunoglobulinas parece ser a diminuio na freqncia das exacerbaes da doena.  Deve ser mencionado que todos os estudos sobre o uso da imunoglobulina na esclerose mltipla avaliaram sua eficcia, apenas, nos casos de doena que evolui por surtos e remisses.

 A dose mais utilizada de 400 mg/Kg de peso, durante 5 dias; esta dose pode ser seguida por aplicaes nicas de 400 mg/Kg de peso, em intervalos a serem definidos caso a caso.

A esclerose mltipla que evolui por surtos e remisses pode ser includa entre as indicaes aceitveis de imunoglobulinas; esta indicao ainda no pode ser considerada formal devido ao fato de que faltam estudos que definam melhor as situaes, ao longo da  evoluo da esclerose mltipla, em que a terapia deve ser tentada.

 

4.2.6 VASCULITES ANCA-POSITIVAS

 

Um estudo aberto ao qual se seguiu um estudo randomizado, feito pelos mesmos autores, mostrou que as imunoglobulinas so eficazes nas vasculites refratrias associadas presena de anticorpos anticitoplasma  dos neutrfilos (ANCA), e produzem uma melhora clnica significativa 69. O estudo randomizado incluiu 34 pacientes com doena persistente e no responsiva aos corticides 70. As imunoglobulinas produziram melhora dos sintomas e reduziu a  atividade de doena em 85% dos pacientes, contra 23% no grupo controle, que recebeu apenas placebo.  No entanto, este efeito no se mantinha por mais do que 3 meses. 

A dose utilizada nestes dois estudos foi de 2 g/Kg de peso, em dose nica.

A escassez de estudos controlados, com o nico estudo disponvel  interessando-se por uma situao muito especfica doena persistente e refratria s permite incluir as vasculites ANCA-positivas entre as indicaes aceitveis.

 

4.2.7 RETINOPATIA DE BIRDSHOT

 

O tratamento da uvete de Birdshot, uma doena severa e progressiva, que compromete gravemente a acuidade visual, pode ser feito pelas imunoglobulinas,  com bons resultados similares ou melhores do que aqueles obtidos com o tratamento clssico, base de corticosterides e ciclosporina, de acordo com o resultado de um estudo aberto que utilizou uma dose de 1,6g/kg de peso, a cada 4 semanas, por 6 meses, seguida de uma dose de 1,2 a 1,6 g/Kg, a cada 6 a 8 semanas 71.

Esta indicao deve ser considerada aceitvel. 

 

4.2.8 APLASIA DE SRIE VERMELHA ASSOCIADA AO PARVOVRUS B19

 

Em pacientes imunossuprimidos, o Parvovrus B19 pode causar aplasia da srie vermelha da medula ssea, levando a  uma anemia intensa. Esta aplasia geralmente autolimitada, durando cerca de 2 semanas, mas pode eventualmente  tornar-se persistente. As imunoglobulinas tm sido utilizadas tanto para acelerar a recuperao da anemia quanto em casos de aplasias persistentes. Nesta situao clnica, para a qual existe apenas tratamento de suporte - as transfuses de sangue as imunoglobulinas podem reduzir a durao da aplasia, pelo efeito neutralizante dos anticorpos anti-B19 contidos nas preparaes de imunoglobulinas

H alguns relatos de pacientes tratados com imunoglobulinas, quase sempre com  sucesso  72, 73, 74, 75,76. No h, contudo, nenhum estudo randomizado e controlado acerca da utilizao das imunoglobulinas para esta situao clnica.

O uso de imunoglobulina para o tratamento da aplasia pura de srie vermelha induzida pelo Parvovrus B19 deve ser considerado um tratamento aceitvel.

 

4.2.9 PRPURA PS-TRANSFUSIONAL 

 

Esta complicao, excepcionalmente rara das transfuses de sangue, tem como um dos tratamentos de escolha as plasmafreses. Recentemente, as imunoglobulinas comearam a ser empregadas no tratamento da doena.

Existem dois relatos de casos de prpura ps-transfusional tratados com sucesso pelas imunoglobulinas, em altas doses (500mg a 1g/Kg de peso, 3 a 5 dias); estes relatos tornaram as imunoglobulinas a forma mais aceitvel de tratamento das prpuras ps-transfusionais  77,78.

Esta indicao , portanto, aceitvel.

 

4.2.10 DOENA INFLAMATRIA INTESTINAL

 

H dois relatos de casos isolados de Doena de Crohn na qual o uso de imunoglobulina foi eficaz na reduo da inflamao intestinal e at das fstulas 79, 80. Um estudo-piloto, aberto e no controlado, publicado em 1992, no qual 12 pacientes com colite ulcerativa ou Crohn receberam altas doses de imunoglobulinas, observou que as imunoglobulinas reduziam a inflamao intestinal e possibilitavam uma reduo nas doses de corticides 81.

No h nenhum estudo controlado sobre o assunto. 

As doenas inflamatrias intestinais se constituem uma indicao aceitvel.

 

4.2.11 SNDROME DA PESSOA RGIDA

A sndrome da pessoa rgida uma doena do sistema nervoso central, caracterizada por rigidez e espasmos muscularese associada presena de anticorpos anti-glutamato decarboxilase (anti-GAD65). Um estudo controlado e randomizado (placebo X imunoglobulina), com cross over (n=16), mostrou que a resposta clnica imunoglobulina era bastante evidente, tanto antes quanto depois do switch, inclusive com reduo significativa nos ttulos de anticorpos anti-GAD65 82.  

Apesar dos brilhantes resultados obtidos com as imunoglobulinas neste estudo, esta indicao ainda deve ser considerada aceitvel, porque s existe este trial, cujo n (n?) foi relativamente pequeno, e ao qual ainda no se seguiu nem mesmo um relato de caso.

 

4.2.12 OFTALMOPATIA DA DOENA DE BASEDOW-GRAVES

 

A oftalmopatia da Doena de Basedow-Graves pode persistir, mesmo depois de normalizada a funo tireoidiana; os corticosterides so as drogas mais usadas para corrigir a anomalia, porm alguns pesquisadores tm utilizado as imunoglobulinas como alternativa teraputica.

Dois estudos controlados que incluram um total de 97 pacientes compararam a eficcia das imunoglobulinas com os corticides, e observaram que os resultados eram muito semelhantes, mas a incidncia de efeitos colaterais era menor no grupo tratado pelas imunoglobulinas  83, 84. Um estudo aberto com 15 pacientes chegou s mesmas concluses 85.

A oftalmopatia de Graves uma indicao aceitvel para o uso de imunoglobulinas.

 

4.2.13 POLINEUROPATIA DO DIABETES MELLITUS

 

Diversos estudos tm demonstrado que as imunoglobulinas podem ter um papel relevante no tratamento da neuropatia diabtica.

Um estudo aberto, feito em 26 diabticos com polineuropatia, observou que 80% dos pacientes melhoravam dos sintomas neurolgicos com o uso das imunoglobulinas 86 . Diversos relatos de casos ou de pequenas sries,   exceo de um relato de dois casos de plexopatia lombar diabtica que no respondeu s imunoglobulinas 87,  sugerem que as imunoglobulinas polivalentes promovem uma melhora nos casos de polineuropatia diabtica  88, 89, 90, 91, 92.

A polineuropatia diabtica uma indicao aceitvel para as imunoglobulinas.

 

4.2.14 SEPSIS

 

O resultado do uso das imunoglobulinas nas sepsis tem sido controverso. Uma meta-anlise, feita pelo grupo Cochrane, de 27 estudos controlados e randomizados, mostrou que o uso das imunoglobulinas reduzia significativamente a mortalidade e era um adjuvante muito promissor no tratamento da sepsis 93.  No entanto, todos os trials includos na meta-anlise tinham um pequeno nmero de pacientes.

Dois outros estudos no includos na meta-anlise devem ser mencionados. O primeiro foi feito por Kaul e col 94, e incluiu 21 pacientes com sndrome do choque txico, causada por estreptococos do grupo A que foram tratados com imunoglobulina. Este estudo concluiu que a sobrevida de 30 dias foi de 67% neste grupo, contra 34% nos controles histricos.

O segundo estudo recrutou 39 pacientes internados por traumas em unidades de terapia intensiva, e randomizados para receber imunoglobulina ou albumina (alm de antibioticoterapia), e demonstrou que o grupo tratado com imunoglobulinas apresentava uma reduo na freqncia das complicaes spticas, embora no houvesse diferena na mortalidade 95.

Todas estas evidncias indicam que o uso das imunoglobulinas nas septicemias pode ser classificado como aceitvel.

 

4.3 INDICAES EXPERIMENTAIS

 

4.3.1 PREVENO DE ABORTOS RECORRENTES

Os abortos recorrentes tm quase sempre uma causa imunolgica; o recurso a alguma forma de imunoterapia , por conseguinte, uma das alternativas para o tratamento desta condio. As imunoglobulinas poli-especficas se constituem em uma destas opes.

Entretanto, uma meta-anlise feita pelo grupo Cochrane de 19 estudos randomizados e controlados, que comparavam as diversas formas de imunoterapia, no encontrou nenhuma diferena significativa entre qualquer destas formas e nenhuma delas se mostrou superior aos placebos 96. 

Todavia, estudos isolados continuam a ser feitos, e alguns deles tm mostrado algum resultado com a teraputica base de imunoglobulinas, sobretudo quando a causa dos abortos a sndrome anti-fosfolipdica  97, 98 .

Dos quatro maiores estudos randomizados j publicados, e que compararam a imunoglobulina com placebo ou com corticides, trs  no encontraram nenhuma diferena estatisticamente significativa entre imunoglobulinas e placebo ou corticide 99, 100, 101  , e apenas um 102 observou um efeito benfico das imunoglobulinas (58% de sucesso criana nasceu viva- contra 24% no grupo-controle).

As evidncias disponveis autorizam a incluso dos abortos recorrentes como indicao experimental das imunoglobulinas. 

 

4.3.2 ASMA BRNQUICA

 

Na asma brnquica crtico-dependente, o uso das imunoglobulinas pode ter algum efeito na reduo da dependncia aos corticosterides. Dois estudos controlados foram feitos em pacientes crtico-dependentes, e visavam a testar a eficcia das imunoglobulinas para diminuir a dependncia aos corticosterides. O primeiro estudo, que incluiu 38 pacientes, observou uma reduo significativa na dose de corticides, aps o uso das imunoglobulinas, quando comparada ao efeito do placebo 103.

No outro estudo (n=40) no s houve nenhuma diferena entre o grupo-controle   o brao das imunoglobulinas, como o emprego de doses mais elevadas (2g/Kg de peso) se associou a um nmero muito maior de complicaes, que levaram inclusive suspenso do estudo 104.

Um outro estudo controlado testou a eficcia da imunoglobulina nas crises agudas de asma. A albumina foi usada como placebo no grupo controle, e no houve diferena estatisticamente significativa entre os dois grupos, em termos de melhora clnica ou dos parmetros de funo respiratria 105.

Os resultados controversos dos estudos controlados feitos nesta situao clnica incluem esta indicao na categoria experimental.

 

4.3.3 INIBIDOR ADQUIRIDO DE FATOR VIII

 

O uso das imunoglobulinas em pacientes com hemofilia adquirida (anticorpos anti-Fator VIII de etiologia auto-imune) foi capaz de produzir uma rpida diminuio no ttulo dos auto-anticorpos em uma srie de 19 pacientes tratados com doses de imunoglobulina que variou de 400 mg/Kg por 5 dias a 1g/Kg durante dois dias 106.

Um outro estudo feito em uma srie menor de pacientes mostrou que a imunossupresso clssica com corticides e ciclofosfamida superior associao imunoglobulinas/ corticides na supresso do auto-anticorpo 107. 

Esta indicao deve ser considerada experimental.

 

4.3.4 INIBIDOR ADQUIRIDO DE FATOR DE VON WILLEBRAND

H dois estudos disponveis sobre o uso das imunoglobulinas neste evento, de resto excepcionalmente raro. Em um destes trabalhos, houve resposta em apenas um de trs pacientes estudados 108. No outro estudo, em que 10 pacientes com gamopatia monoclonal e inibidor adquirido do fator de von Willebrand foram includos, houve, na maioria dos casos, reduo no tempo de sangramento e nos nveis sricos de anticorpos com o uso de imunoglobulinas, comparado com os outros approaches teraputicos utilizados, e que foram a desmopressina e os concentrados de fator de von  Willebrand 109

O uso das imunoglobulinas em pacientes com inibidores adquiridos do fator de von Willebrand deve ser considerado experimental, em face do reduzido nmero de trabalhos publicados a respeito, trabalhos que, ademais, mostram resultados controversos.

 

4.3.5 ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE (AHAI)

O uso de imunoglobulinas nas anemias hemolticas auto-imunes tem sido proposto nos casos de resistncia s formas clssicas de tratamento.  H vrios relatos de casos ou de pequenas sries de pacientes em que esta forma de tratamento teve xito, em anemias hemolticas tanto primrias 110, 111 quanto secundrias 112, 113, 114,115 .

A maior srie de pacientes com AHAI tratados com imunoglobulinas foi relatada por Flores 116, que acompanhou 36 indivduos que receberam esta forma de tratamento, e incluiu uma anlise retrospectiva de 37 pacientes que tambm tinham sido tratados do mesmo modo. Flores observou que apenas um tero dos pacientes tinham alguma melhora da anemia com o uso das imunoglobulinas e conclua que a sua utilizao no era recomendada nas AHAI.

A indicao das imunoglobulinas nas AHAI auto-imunes experimental.

 

4.3.6 NEUTROPENIA AUTO-IMUNE

 

H um estudo aberto em que 20 pacientes portadores de neutropenia auto-imune foram tratados com imunoglobulinas; houve resposta, ainda que transitria, em dez casos 117.

Alm deste estudo, h um relato de dois casos de neutropenia auto-imune tratados com sucesso pelas imunoglobulinas 118..

Esta indicao ainda deve ser considerada como experimental. 

 

4.3.7 LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (LES)

 

Sendo uma doena que se caracteriza, entre outras coisas, pelo aparecimento de auto-anticorpos, o LES seria uma situao em que as imunoglobulinas poderiam estar indicadas.

A maioria dos trabalhos que investigaram esta hiptese foi realizada no contexto da nefropatia lpica ou da prpura trombocitopnica, que tratada em outra seo destas diretrizes (ver PTI).

Em um estudo aberto, o grupo de Levy, em Israel, tratou 20 pacientes com LES com imunoglobulinas, e obteve resposta estatisticamente significativa melhora clnica- em 17 deles 119.

H dois pequenos   estudos de pequena potncia, com pequeno nmero de pacientes, embora um deles tenha sido controlado (imunoglobulina X ciclofosfamida) que sugerem que a imunoglobulina pode ser eficaz para o tratamento das exacerbaes da doena lpica 120, 121.  H muito pequeno nesta  afirmao!

Algumas manifestaes clnicas do LES podem ser consideradas indicaes experimentais para as imunoglobulinas.

 

4.3.8 REJEIO DE TRANSPLANTE RENAL E DE RGOS SLIDOS

 

Um estudo no controlado, com pequeno nmero de pacientes, sugeriu  que as imunoglobulinas contribuem para a reverso da rejeio ao transplante renal resistente s outras formas de imunossupresso 122 Outros dois relatos de pequenas sries de pacientes indicam que as imunoglobulinas podem contribuir para dessensibilizar os pacientes com alto grau de imunizao anti-HLA pr-transplante 123,124.

Um estudo randomizado e controlado, com 41 pacientes que receberam um transplante renal, comparou o esquema clssico de imunossupresso ps-transplante (quatro drogas) com ou sem   um quinto medicamento as imunoglobulinas 125. A sobrevida de 5 anos no grupo que recebeu imunoglobulina foi significativamente maior, provavelmente devido a  uma menor rejeio ao rim transplantado.  

A utilizao das imunoglobulinas em transplantes de rgos slidos uma indicao experimental. 

 

4.3.9 EPILEPSIA PEDITRICA INTRATVEL

Uma meta-anlise dos artigos dedicados ao tratamento ad epilepsia intratvel pelas imunoglobulinas, constatou que 368 pacientes j foram tratados com imunoglobulinas para epilepsia refratria e intratvel 126 Destes, 52% apresentava reduo nas convulses, e 45% de melhora no eletroencefalograma.

Em algumas sndromes (West, Lennox-Gastault, Landau-Kleffner), h relatos de melhora das crises convulsivas com o uso das imunoglobulinas 127, 128, 129, 130 .

As imunoglobulinas podem ser consideradas uma opo teraputica experimental na epilepsia intratvel (e suas variantes).

 

4.3.10 DOENA DE BEHET

H dois relatos na literatura de tratamento doena de Behet refratria pelas imunoglobulinas; o primeiro relata 4 casos, e o segundo, um caso, ambos com envolvimento predominantemente ocular 131, 132 Em ambos os casos, a imunoglobulina produziu importante melhora nas leses oftalmolgicas.

A doena de Behet deve ser considerada indicao experimental.

 

4.3.11 PREVENO E/OU TRATAMENTO DE INFECES EM RECM-NASCIDOS DE ALTO RISCO

Uma extensa meta-anlise de 19 estudos controlados, publicada pelo grupo Cochrane, concluiu que no h evidncias de que as imunoglobulinas reduzam a freqncia de infeces em neonatos de alto risco 133.

Uma outra meta-anlise, feita pelos mesmos autores, concluiu que as imunoglobulinas podem ter alguma  ao, ainda que modesta, sobre a taxa de mortalidade em recm-natos de baixo peso 134 O trabalho que foi determinante para estas concluses foi feito por Baker, que estudou 588 crianas, e verificou que o tratamento com imunoglobulinas diminua a virulncia e a freqncia de infeces- apesar de a diminuio ser de pequena monta 135.

Esta indicao deve ser considerada como experimental, em face das discordncias nos resultados dos trabalhos, e em face dos resultados favorveis, mas muito pouco expressivos, observados em duas meta-anlises de excelente qualidade.

 

4.3.12 ARTRITE REUMATIDE

As imunoglobulinas tiveram algum efeito benfico em pacientes com artrite reumatide com comprometimento visceral, e tambm em pacientes com artrite reumatide juvenil, em alguns estudos abertos 136, 137, mas no em outros 138..

Na artrite reumatide clssica do adulto, as imunoglobulinas no demonstraram ser eficazes 139,  140.

A artrite reumatide juvenil uma indicao experimental, e a artrite reumatide do adulto uma indicao no fundamentada para as imunoglobulinas.

 

4.3.13 DENGUE HEMORRGICA

H um relato de caso, publicado sob forma de carta, em que um paciente com dengue hemorrgica e trombocitopenia foi tratado com imunoglobulina e obteve uma reverso da trombocitopenia 141.

Este relato, por ser isolado e se referir a um nico paciente, no permite uma avaliao do real papel da imunoglobulina, j que a trombocitopenia da dengue geralmente de curta durao, mesmo sem tratamento.

Esta indicao deve ser considerada experimental.

 

4.3.14 HIPERBILIRRUBINEMIA DA DOENA HEMOLTICA PERI-NATAL

O uso das imunoglobulinas poli-especficas em crianas com doena hemoltica peri-natal e hiperbilirrubinemias acentuadas poderia reduzir a necessidade de exsanguneotransfuso, na medida em que as imunoglobulinas promoveriam um clearance dos anticorpos.  Trs estudos controlados  randomizados j foram feitos para testar esta abordagem. Estes estudos incluram um total de 189 recm-natos. Os resultados dos trs estudos mostraram que o uso das imunoglobulinas reduzia significativamente a necessidade de exsangneotransfuses, embora dois dos estudos estabelecessem, no seu protocolo, que as exsangneos seriam realizadas de qualquer maneira, o que, de uma certa forma, elimina os benefcios das imunoglobulinas 142.

Esta indicao ainda deve ser colocada no rol das indicaes experimentais. 

 

4.4 INDICAES NO FUNDAMENTADAS

 

4.4.1 ANEMIA APLSTICA E ANEMIA DE DIAMOND-BLACKFAN

Alguns relatos espordicos de tratamento da anemia aplstica e da doena de Diamond Blackfan com imunoglobulinas foram publicados nos anos 90. Os resultados tm sido muito limitados, na anemia aplstica, com um percentual de cerca de 20% dos pacientes apresentando melhora, quase sempre modesta, nos parmetros hematolgicos 143, 144, 145 .

Os resultados das imunoglobulinas na doena de Diamond Blackfan so praticamente nulos 146, 147, 148.

A anemia aplstica e a doena de Diamond Blackfan so indicaes no fundamentadas de imunoglobulinas.  

 

4.4.2 SNDROME DA FADIGA CRNICA

Um estudo randomizado e controlado Vollmer-Conna, realizado com um nmero adequado de pacientes (99), mostrou que as imunoglobulinas no trazem nenhum benefcio para os pacientes portadores da sndrome da fadiga crnica 149.

Esta indicao , assim, considerada no fundamentada.

 

4.2.3 INFECO POR ROTAVIRUS E DA ENTEROCOLITE NECROTIZANTE EM NEONATOS

Os rotavirus so a mais freqente das infeces virais nosocomiaiis em recm-nascidos, e podem ser muito graves. A imunidade da mucosa intestinal um fator crtico na proteo do neonato contra   por   rotavirus. Por este motivo, a administrao de imunoglobulina por via oral em recm-nascidos de baixo peso, internados em unidades de terapia intensiva, tem sido proposta.

H apenas um estudo randomizado, feito em 1982, que abordou esta estratgia. Neste estudo, a imunoglobulina no se mostrou eficaz em reduzir a freqncia e infeces por rotavrus 150.  A utilizao das imunoglobulinas para a preveno das enterocolites necrotizantes dos recm-nascidos tambm no efetiva, segundo uma meta-anlise feita por Foster e Cole, para o grupo Cochrane 151 .

Esta indicao se inclui na categoria no fundamentada.

 

4.4.4 AUTISMO

Os pacientes com  autismo poderiam, teoricamente, se beneficiar com o uso das imunoglobulinas, partindo-se do princpio de que h diversas anormalidades imunolgicas no autismo.

H um estudo aberto, realizado em 10 crianas autistas, que observou que apenas um paciente mostrou alguma melhora com o uso de imunoglobulinas 152. Um estudo aberto, feito por Del-Giudice, tambm no observou resultados significativos com as imunoglobulinas 153.

O autismo uma indicao no fundamentada para a terapia com imunoglobulinas.

 

4.4.5 DIABETES MELLITUS

O diabetes mellitus tipo I uma doena com um forte componente de auto-imunidade, na sua fase inicial. Logo, , pelo menos teoricamente, passvel de ser tratada com imunoglobulinas.

No entanto, em um trial controlado, com 52 pacientes diabticos tipo I, as imunoglobulinas no induziram nenhuma melhora no controle da glicemia ou na necessidade de insulina 154. 

Em um outro estudo controlado, feito por Romanello, 30 pacientes foram randomizados para receberem imunoglobulinas durante 6 meses (n=10), ciclosporina (n=10) e placebo (n=10) 155. No houve resposta significativa s imunoglobulinas, a no ser uma ligeira diminuio nas necessidades de insulina durante os seis meses em que os pacientes receberam este hemoderivado.

Uma meta-anlise feita por Heinze a propsito de seis estudos controlados concluiu que as imunoglobulinas no so eficazes no diabetes tipo I 156.

Esta indicao deve ser considerada como no fundamentada.

 

4.4.6 CARDITE REUMTICA

J houve tentativa de utilizar as imunoglobulinas para tratamento das cardites   reumticas; uma extensa meta-anlise dedicada ao assunto mostrou que este hemoderivado no produzia nenhum resultado nesta situao clnica 157.

Esta indicao no fundamentada.

 

4.4.7 FIBROSE CSTICA

O uso das imunoglobulinas para tratamento das exacerbaes da fibrose cstica foi ineficaz 158 .

Esta indicao no fundamentada.

 

5. ASPECTOS PRTICOS DA ADMINISTRAO DE IMUNOGLOBULINAS

A maioria das preparaes de imunoglobulinas produzidas pela indstria de hemoderivados  tm uma concentrao de 5%; a velocidade de infuso usual das imunoglobulinas de 4 mL/Kg/hora 159.

Com esta velocidade de infuso, a dose mais utilizada, que de 400 mg/Kg, geralmente administrada em cerca de 2 horas. Doses mais elevadas (2g/Kg de peso, por exemplo) requerem um tempo de infuso que pode ser excessivamente longo, mas absolutamente necessrio, a fim de minimizar a incidncia de efeitos colaterais. Recomenda-se que a infuso de imunoglobulinas se inicie lentamente, sobretudo se for a primeira vez que o paciente recebe este tipo de hemoderivado.  A infuso deve ser iniciada a uma velocidade de 0,4 a 0,6 mL/Kg/hora, o equivalente a 0,01 mL/Kg/minuto 160.

As imunoglobulinas poli-especficas so quase sempre administradas por via intravenosa. Pode-se usar veias perifricas ou cateteres em veias centrais para  a infuso. Em circunstncias especiais, porm, podem ser administradas por via oral, por via subcutnea ou at por via intratecal.

 

6. EFEITOS COLATERAIS DAS IMUNOGLOBULINAS

As imunoglobulinas poli-especficas so produtos relativamente seguros, sobretudo em relao transmisso de vrus. Entretanto, sua administrao est associada ao aparecimento de diversos colaterais, a maioria dos quais sem grande repercusso clnica. Estima-se que entre 2 a 10% das infuses de imunoglobulinas se acompanhem de efeitos adversos 161.

Os principais efeitos colaterais j observados com a administrao das imunoglobulinas so os seguintes:

* Reaes alrgicas e anafilticas

A freqncia de choque anafiltico parece ser diretamente proporcional ao teor de agregados contidos nas as preparaes de imunoglobulina. Como este teor cada vez menor, em funo dos cuidados tomados pelas empresas fracionadoras de plasma durante o processo de produo, a incidncia de reaes anafilticas nfima. Os pacientes com agamaglobulinemia congnita ou com deficincia de IgA so os mais sujeitos a apresentarem reaes anafilticas graves 162. 

Outras reaes alrgicas que tm sido observadas so urticria, angioedema, cefalia, rubor facial, dispnia, nuseas, vmitos e diarria e sensao de opresso precordial.  Estas reaes alrgicas so freqentes, e na maioria das vezes, leves.

* Toxicidade renal

 Insuficincia renal aguda causada por leso tubular aguda, que se manifesta clinicamente por oligo-anria, tem sido uma complicao relatada com uma certa freqncia aps o uso de imunoglobulinas poli-especficas.  Entre 1981 e 1998 o FDA americano recebeu 114 notificaes de insuficincia renal por uso de imunoglobulinas, dos quais 17 resultaram em morte do paciente 163.

Esta complicao est associada com o uso de imunoglobulinas que contm acar na sua formulao. Por este motivo, o FDA limitou a velocidade de infuso das imunoglobulinas que contm acar em 2 mg de imunoglobulina/Kg/hora, ao passo que nas frmulas que no contm acar esta velocidade pode ser de at 3 mg de imunoglobulina/kg/hora 160.

Alm disto, o estado clnico dos pacientes no momento da infuso tambm est relacionado ao surgimento desta complicao. Leso renal pr-existente, diabetes mellitus, desidratao ou hipovolemia, sepsis, paraproteinemia e uso concomitante de drogas nefrotxicas so condies predisponentes para a ecloso de insuficincia renal aguda aps a administrao de imunoglobulinas, e devem ser avaliadas e, se possvel, corrigidas, antes da utilizao do produto. Caso no seja possvel afastar o fator predisponente, devem ser tomados cuidados suplementares, tais como diminuio na velocidade de infuso e/ou da dose a ser administrada.  * Efeitos trombo-emblicos

Alguns casos de trombose venosa profunda, embolia pulmonar e AVC isqumico associados administrao de imunoglobulinas poli-especficas tm sido relatados na literatura mdica 164, 165 . Estes casos tm sido atribudos hiperviscosidade apresentada por alguns pacientes que recebem imunoglobulinas 166 e tambm presena de fatores da coagulao, notadamente o fator XI, nas preparaes de imunoglobulinas- uma eventualidade cada vez mais rara, graas s exigncias cada vez maiores na produo destes medicamentos 167.

* Hiper e Hipotenso arterial

Tanto a hipertenso quanto a hipotenso arterial so complicaes relativamente comuns, e geralmente auto-limitadas, do uso de imunoglobulinas. A hipotenso tambm est associada ao teor de fator XI nas preparaes de imunoglobulinas 168.

* Toxicidade neurolgica

Meningite assptica um efeito colateral das imunoglobulinas, que pode ser mitigado ou at prevenido utilizando-se baixas velocidades de infuso, ou aumentando-se a diluio do produto, alm de manter o paciente bem hidratado 169. Mais de 40 casos de meningite assptica por uso de imunoglobulina j foram relatados, sem nenhum bito 170,171.

Cefalia um outro efeito colateral neurolgico, bastante comum, com uma freqncia que pode variar de 26 a 61% 172. A cefalia parece ser dose-dependente. 

* Leses cutneas

Diversos tipos de alteraes cutneas, a maioria de etiologia alrgica, tm sido descritos. Entre estas alteraes, esto rashes (rushes ?) mculo-papulares, urticria, eczema, eritema polimorfo, e sndrome de Lyell 173.

* Alteraes hematolgicas

Neutropenias transitrias e autolimitadas tm sido descritas 174, 175, assim como hemlise. A hemlise causada pela presena de anticorpos dirigidos contra os antgenos eritrocitrios, sobretudo do sistema ABO, nas preparaes de imunoglobulinas176, 177. A indstria de hemoderivados tem hoje limites estritos em relao ao teor de anticorpo anti-A e anti-B aceitveis na formulao das imunoglobulinas poli-especficas.

* TRALI

Dois relatos de edema pulmonar agudo no cardiognico (TRALI, sigla inglesa para Transfusion Relataded Acute Lung Injury), ligados infuso de imunoglobulinas, foram publicados na literatura 178, 179. O TRALI causado, pela presena, nas imunoglobulinas, de anticorpos anti-HLA altamente potentes.

# Transmisso de doenas infecciosas

Todas as empresas que produzem imunoglobulinas incorporaram, no processo de fracionamento do plasma para a produo de hemoderivados, diversas   duas ou mais etapas capazes de inativar ou eliminar os vrus eventualmente presentes no plasma que dar origem aos hemoderivados. Os mtodos de inativao/eliminao viral so altamente eficientes contra  vrus com envelope lipdico HIV, HCV, HBsAg mas no so totalmente eficazes contra vrus sem envelope lipdico, especialmente o vrus da Hepatite A e o Parvovrus B19.  Alm disto, testes em mini-pool do plasma por mtodos de deteco de genoma viral, inclusive para vrus como o HAV e Parvovrus B19, tambm foram uma contribuio importante para a reduo dos riscos virais das imunoglobulinas 180.

Pode-se afirmar que as imunoglobulinas so isentas de risco de transmisso de hepatite B e C, assim como de transmisso de HIV.

 

RESUMO DAS RECOMENDAES PARA O USO DAS IMUNOGLOBULINAS

 
INDICAES FORMAIS

 

1. TERAPIA DE REPOSIO EM PACIENTES COM HIPO OU AGAMAGLOBULINEMIA CONGNITA OU ADQUIRIDA

 

Doses recomendadas: 300 a 400 mg/Kg de peso, a cada 3 a 4 semanas

 

2. INFECES RECORRENTES EM CRIANAS COM AIDS

Preveno das infeces recorrentes em crianas com AIDS. No est indicada em

adultos com AIDS. Doses recomendadas:  200 a 400 mg/Kg de peso a cada 2 a 4 semanas

 

3. PREVENO DA DOENA DO ENXERTO CONTRA HOSPEDEIRO E DE

INFECES EM TRANSPLANTES DE MEDULA SSEA ALOGNICOS

 

Utilizada para preveno das infeces por CMV e da DECH, e tambm para a

preveno ou atenuao das infeces em geral. Os transplantes autlogos no so

indicao formal. Doses recomendadas: 200 a 400 mg/Kg de peso semanalmente,

at 3 meses aps o transplante 

 

4. DOENA DE KAWASAKI

 

Dose recomendada: 2g/Kg de peso em dose nica    

 

5. PRPURA TROMBOCITOPNICA IDIOPTICA

Recomendada como tratamento de primeira ou de segunda escolha nas PTI dos

adultos e das crianas.  Doses recomendadas: 400 mg a 1 g/Kg de peso, durante 2 a 5

dias   

 

6. SNDROME DE GUILLAIN BARR

 

Possui eficcia semelhante das plasmafreses. Doses recomendadas: 400 mg/Kg de peso, 3 a 7 dias   

 

7. PRPURA NEONATAL ALO-IMUNE

Indicada para uso nas gestantes cujo feto apresenta a doena. Seu uso visa a prevenir

as hemorragias fetais intra-uterinas. Dose recomendada: 400 mg/Kg de peso por 3 a 5

dias ou 1g/Kg de peso por semana, at o parto.  O uso, em recm-nascidos com

prpura alo-imune grave, experimental

 

8. NECRLISE EPIDRMICA TXICA (SNDROME DE LYELL)

 

Doses recomendadas: 750 mg a 1 g/Kg/4 dias, ou 2 g/Kg de peso em dose nica

 

INDICAES ACEITVEIS

1. Polirradiculoneuropatias desmielinizantes crnicas

2. Miastenia Gravis

3. Dermato/polimiosite

4. Doena do Neurnio Motor

5. Esclerose mltipla

6. Vasculites ANCA-positivas

7. Retinopatia de Birdshot

8. Aplasia de medula ssea por Parvovirus B19

9. Prpura ps-transfusional

10. Doena Inflamatria intestinal

11. Sepsis

12. Sndrome da pessoa rgida

13. Oftalmopatia de Graves

14. Polineuropatia diabtica

 

INDICAES EXPERIMENTAIS

1. Preveno de abortos recorrentes

2. Asma brnquica

3. Inibidor adquirido de fator VIII

4. Inibidor adquirido de fator de von Willebrand

5. Anemia Hemoltica Auto-imune

6. Neutropenia Auto-imune

7. Lupus eritematoso sistmico

8. Rejeio de transplante renal e de rgos slidos

9. Epilepsia peditrica intratvel

10. Dengue Hemorrgica

11. Doena de Behet

12. Artrite reumatide juvenil grave

13. Doena Hemoltica Peri-Natal

14. Preveno de infeces em recm-nascidos

 

INDICAES NO FUNDAMENTADAS

1. Autismo

2. Anemia aplstica

3. Anemia de Diamond-Blackfan

4. AIDS em adultos

5. Infeco por rotavirus  e enterocolite necrotizante  em neonatos

6. Sndrome da fadiga crnica

7. Fibrose cstica

 

Aspectos prticos para a administrao de imunoglobulinas

Assegurar acesso venoso adequado (veia perifrica de bom calibre ou veia central)

Manter o paciente bem hidratado

Checar e controlar glicemia e funo renal antes e aps a infuso

No infundir a velocidades superiores a 2 mg Imunoglobulina/Kg/minuto, se a imunoglobulina contiver acar 

No infundir a velocidades superiores a 10 mg/Kg/minuto para imunoglobulinas que no contm acar

Monitorar cuidadosamente os efeitos colaterais e relat-los ANVISA, caso ocorram

 

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Strand V. Proposed mechanisms for the efficacy of intravenous immunoglobulin treatment. In: Martin Lee and Vibeke Strand. Intravenosu Immunoglobulins in clinical practice. Marcel Dekker, Inc, New York, 1997.

2. Optimisation de lutilisation des immunoglobulines intraveineuses: vers un consensus. Rapport du groupe dexperts de la Confrence, Juin 2002. www.cbs.ca. Acesso em fevereiro 2003.  

3. Penny R. Intravenous immunoglobulin in Australia. Supply and demand. Vox Sang 2002; 83 Suppl 1:447-51.

4. Hanna K, Poulin-Costello M, Preston M et al. Intravenous immune globulin use in Canada. Can J Clin Pharmacol 2003; 10: 1-16.

5. Core SPC for Human Normal Immunoglobulin for intravenous Administration (IVIg). The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). CPMP/BPWG/859/95 rev 1.

6. Knezevic-Maramica I, Kruskall MS. Intravenous immune globulins: an update for clinicians. Transfusion 2003; 43: 1460-1480.

7.  Buckley RH, Schiff RI. The use of intravenous immune globulin in immunodeficiency diseases. N Engl J Med 1991; 325: 110-7.

8. Nydegger UE, Mohacsi PJ, Escher R et al. Clinical use of intravenous immunoglobulins. Vox Sang 2000; 78 Suppl 2: 191-5.

9. Ratko, Ta, Burnett DA, Garett E et al. Recommendations for off-label use of intravenously administered immunoglobulin preparations. JAMA 1995; 273: 1865-1870.

10. Gamm H, Huber C, Chapel H et al. Intravenous immune globulin in chronic lymphocytic leukaemia. Clin Exp Immunol 1994; 97 Suppl 1: 17-20.

11. Lee ML, Gale RP, Yap PL. Use of intravenous immunoglobulin to prevent or treat infections in persons with immune deficiency. Annu Rev Med 1997; 48: 93-102.     

12. Mofenson LM, Moye J Jr, Bethel J et al. Prophylactic intravenous immunoglobulin in HIV-infected children with CD4+ counts of 0.20 x 10(9)/L or more. Effect on viral, opportunistic, and bacterial infections. The National Institute of Child Health and Human Development Intravenous Immunoglobulin Clinical Trial Study Group. JAMA. 1992; 268: 483-489.

13. Mofenson LM, Bethel J, Moye J Jr et al.  Effect of intravenous immunoglobulin (IVIG) on CD4+ lymphocyte decline in HIV-infected children in a clinical trial of IVIG infection prophylaxis. The National Institute of Child Health and Human Development Intravenous Immunoglobulin Clinical Trial Study Group. J Acquir Immune Defic Syndr. 1993 ; 6: 1103-13.

14. Mofenson LM, Moye J Jr, Korelitz J et al. Crossover of placebo patients to intravenous immunoglobulin confirms efficacy for prophylaxis of bacterial infections and reduction of hospitalizations in human immunodeficiency virus-infected children. The National Institute of Child Health and Human Development intravenous Immunoglobulin Clinical Trial Study Group. Pediatr Infect Dis J. 1994; 13: 477-484

 

15. Spector SA, Gelber RD, McGrath N et al. A controlled trial of intravenous immune globulin for the prevention of serious bacterial infections in children receiving zidovudine for advanced human immunodeficiency virus infection. Pediatric AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med. 1994; 331):1181-1187.

 

16. Jablonowski H, Sander O, Willers R et al. The use of intravenous immunoglobulins in symptomatic HIV infection. Results of a randomized study. Clin Investig. 1994; 72: 220-4. 

 

17. Yap PL. Does intravenous immune globulin have a role in HIV-infected patients? Clin Exp Immunol 1994; 97 Suppl 1: 59-67.

18. Tellier Z, Mputhon L. Les indications thraputiques des immunoglobulines intraveineuses. Transfus Clin Biol 2003; 179-184.

19. Sullivan KM, Kopecky KJ, Jocom J et al. Immunomodulatory and antimicrobial efficacy of intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation. N Engl J Med 1990; 323: 705-12.

20. Sullivan KM, Storek J, Kopecky KJ et al. A controlled trial of long-term administration of intravenous immunoglobulin to prevent late infection and chronic graft-vs.-host disease after marrow transplantation: clinical outcome and effect on subsequent immune recovery. Biol Blood Marrow Transplant 1996; 2: 44-53.

21. CDC, Infectious Disease Society of America, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Recommendations of CDC, the Infectious Disease Society of America, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Cytotherapy. 2001; 3: 41-54.

22. Newburger JW, Takahashi M, Burns JC et al. The treatment of Kawasaki syndrome with intravenous gamma globulin. N Engl J Med. 1986; 315: 341-7.

23. Oates-Whitehead R, Baumer J, Haines L et al. Intravenous immunoglobulin for the treatment of Kawasaki disease in children. Cochrane Database Syst Rev. 2003; (4):CD004000.

24. Newburger JW, Takahashi M, Beiser AS et al. A single intravenous infusion of gamma globulin as compared with four infusions in the treatment of acute Kawasaki syndrome. N Engl J Med 1991; 324: 1633-1639.

25. Imbach P, Barandun S, d'Apuzzo V et al. High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1981; 1: 1228-31.

26. Imbach P, Wagner HP, Berchtold W et al. Intravenous immunoglobulin versus oral corticosteroids in acute immune thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet. 1985; 2: 464-8.

27. Blanchette VS, Luke B, Andrew M et al. A prospective, randomized trial of high-dose intravenous immune globulin G therapy, oral prednisone therapy, and no therapy in childhood acute immune thrombocytopenic purpura. J Pediatr 1993; 123: 989-95.

28. Godeau B, Chevret S, Varet B et al. Intravenous immunoglobulin or high-dose methylprednisolone, with or without oral prednisone, for adults with untreated severe autoimmune thrombocytopenic purpura: a randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 359: 23-9.

29. George JN, Woolf SH, Raskob GE et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88: 3-40.

30. Bussel JB, Haimi JS. Isolated thrombocytopenia in patients infected with HIV: treatment with intravenous gammaglobulin. Am J Hematol 1988; 28: 79-84.

31. Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002; 346: 995-1008.

32. van der Meche FG, Schmitz PI. A randomized trial comparing intravenous immune globulin and plasma exchange in Guillain-Barre syndrome. Dutch Guillain-Barre Study Group. N Engl J Med. 1992; 326: 1123-1129.

33. Bril V, Ilse WK, Pearce R et al. Pilot trial of immunoglobulin versus plasma exchange in patients with Guillain-Barre syndrome. Neurology. 1996; 46: 100-3.

34. Plasma exchange/Sandoglobulin Guillain Barr Syndrome Trial Group. Randomised trial of plasma exchange, intravenous immunoglobulin, and combined treatments in Guillain-Barre syndrome. Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barre Syndrome Trial Group. Lancet. 1997; 349: 225-30.

35. Hughes AC, Raphel JC, Swan AV et al. Cochrane Database System Review 2001; CD 002063. 

36. Sainio S, Teramo K, Kekomaki R. Prenatal treatment of severe fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Transfus Med 1999; 9: 321-30.

37. Birchall JE, Murphy MF, Kaplan C et al. Fetomaternal Alloimmune Thrombocytopenia Study Group.  European collaborative study of the antenatal management of feto-maternal alloimmune thrombocytopenia. Br J Haematol 2003; 122: 275-88.

38. Bussel JB, Berkowitz RL, Lynch L et al. Antenatal management of alloimmune thrombocytopenia with intravenous gamma-globulin: a randomized trial of the addition of low-dose steroid to intravenous gamma-globulin. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 1414-23.

39. Weiner E, Zosmer N, Bajoria R et al. Direct fetal administration of immunoglobulins: another disappointing therapy in alloimmune thrombocytopenia. Fetal Diagn Ther 1994; 9: 159-64.

40. Mayorga C, Torres MJ, Corzo JL et al. Improvement of toxic epidermal necrolysis after the early administration of a single high dose of intravenous immunoglobulin. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003; 91: 86-91.

41. Tan A, Tan HH, Lee CC et al. Treatment of toxic epidermal necrolysis in AIDS with intravenous immunoglobulins. Clin Exp Dermatol 2003; 28: 269-71.

42. Tristani-Firouzi P, Petersen MJ, Saffle JR et al. Treatment of toxic epidermal necrolysis with intravenous immunoglobulin in children. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 548-52.

43. Sidwell RU, Swift S, Yan CL. Treatment of toxic epidermal necrolysis with intravenous immunoglobulin. Int J Clin Pract 2003; 57: 643-645.

44. Trent JT, Kirsner RS, Romanelli P et al. Analysis of intravenous immunoglobulin for the treatment of toxic epidermal necrolysis using SCORTEN: The University of Miami Experience. Arch Dermatol 2003; 139: 39-43.

45. Prins C, Kerdel FA, Padilla RS et al. Toxic epidermal necrolysis-intravenous immunoglobulin. Treatment of toxic epidermal necrolysis with high-dose intravenous immunoglobulins: multicenter retrospective analysis of 48 consecutive cases. Arch Dermatol 2003; 139: 26-32. 

46. Bachot N, Revuz J, Roujeau JC. Intravenous immunoglobulin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a prospective noncomparative study showing no benefit on mortality or progression. Arch Dermatol 2003; 139: 33-6.

47.  Viard I, Wehrli P, Bullani R et al. inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade  of CD95 human intravenous immunoglobulin. Science 1998; 282: 490-493.

 

48.  Mendell JR, Barohn RJ, Freimer ML et al. Randomized controlled trial of IVIg in untreated chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology. 2001; 56: 445-9.

 

49. Hughes R, Bensa S, Willison H et al. Randomized controlled trial of intravenous immunoglobulin versus oral prednisolone in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol. 2001; 50:195-201.

 

50. Hahn AF, Bolton CF, Zochodne D et al. Intravenous immunoglobulin treatment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. A double-blind, placebo-controlled, cross-over study.

Brain. 1996; 119:1067-77.

 

51. Vermeulen M, van Doorn PA, Brand A et al. Intravenous immunoglobulin treatment in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a double blind, placebo controlled study.

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993; 56: 36-9.

 

52. Van schaik IN, Winer JB, de Haan R et al. Intravenous immunoglobulin for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003. Oxford: update Software.

 

53.  Arsura EL, Bick A, Brunner NG et al. High-dose intravenous immunoglobulin in the management of myasthenia gravis. Arch Intern Med 1986; 146: 1365-8.  

 

54. Wolfe GI, Barohn RJ, Foster BM et al. Randomized, controlled trial of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Muscle Nerve 2002; 26: 549-52

55. Ronager J, Ravnborg M, Hermansen I et al. Immunoglobulin treatment versus plasma exchange in patients with chronic moderate to severe myasthenia gravis. Artif Organs. 2001; 25: 967-73.

56. Gajdos P, Chevret S, Clair B et al. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Ann Neurol 1997; 41: 789-96.

57. Dalakas MC, Illa I, Dambrosia JM et al. A controlled trial of high-dose intravenous immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis. N Engl J Med 1993; 329: 1993-2000.

58. Cherin P, Pelletier S, Teixeira A et al. Results and long-term followup of intravenous immunoglobulin infusions in chronic, refractory polymyositis: an open study with thirty-five adult patients. Arthritis Rheum 2002; 46: 467-74.

59. Cherin P, Piette JC, Wechsler B et al. Intravenous gamma globulin as first line therapy in polymyositis and dermatomyositis: an open study in 11 adult patients. J Rheumatol 1994;21: 1092-7.

60. Leger JM, Chassande B, Musset L et al. Intravenous immunoglobulin therapy in multifocal motor neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Brain. 2001; 124: 145-53.

61. Comi G, Amadio S, Galardi G et al. Clinical and neurophysiological assessment of immunoglobulin therapy in five patients with multifocal motor neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57 Suppl: 35-7.

62. Umapathi T, Hughes Ra, Nobile-Orazio M et al. Immunossupressive treatment for multifocal moptor neuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD003217.

 

63. Achiron A, Gabbay U, Gilad R et al. Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis on relapses. Neurology 1998; 50: 398-402.

 

64. Lebrun C, Ghetau G, Bourg V et al. intravenous immunoglobulis for relapsing-remitting multiple sclerosis after failure of treatment with other immuno-modulators. Rev Neurol 2003; 159: 648-651.

 

65. Fazekas F, Deisenhammer F, Strasser-Fuchs S et al. Randomised placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Austrian Immunoglobulin in Multiple Sclerosis Study Group. Lancet. 1997; 349: 589-93.

 

66. Fazekas F, Deisenhammer F, Strasser-Fuchs S et al. Treatment effects of monthly intravenous immunoglobulin on patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: further analyses of the Austrian Immunoglobulin in MS study. Mult Scler 1997; 3: 137-41.

 

67. Sorensen PS, Wanscher B, Schreiber K et al. A double-blind, cross-over trial of intravenous immunoglobulin G in multiple sclerosis: preliminary results. Mult Scler. 1997; 3: 145-8.

 

68. Sorensen PS. Treatment of multiple sclerosis with intravenous immunoglobulin: review of clinical trials. Neurol Sci 2003: Suppl 4: S227-S230.

 

69. Jayne DR, Lockwood CM. Pooled intravenous immunoglobulin in the management of systemic vasculitis. Adv Exp Med Biol 1993; 336: 469-72

70. Jayne DR, Chapel H, Adu D et al.  Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistent disease activity. QJM. 2000l; 93: 433-9.

71. LeHoang P, Cassoux N, Georges F et al. Intravenous immunoglobulin (IVIg) for the treatment of birdshot retinochoroidopathy. Ocul Immunol Inflamm 2000; 8: 49-57.

72. Chuhjo T, Nakao S, Matsuda T. Successful treatment of persistent erythroid aplasia caused by parvovirus B19 infection in a patient with common variable immunodeficiency with a low-dose immunoglobulin. Am J Hematol 1999; 60: 222-224.

73. Kerr JR, Cunniffe VS, Kelleher P et al. Successful intravenous immunoglobulin therapy in 3 cases of parvovirus B19-associated chronic fatigue syndrome. Clin Infect Dis 2003; 36: 100-6.

74. Mareschal-Desandes R, Andre JL, Lesesve JF et al. Successful treatment of chronic parvovirus B19 infection by high-dose immunoglobulin. Clin Nephro. 2003; 59: 311-2

75. Viguier M, Guillevin L, Laroche L.Treatment of parvovirus B19-associated polyarteritis nodosa with intravenous immune globulin. N Engl J Med. 2001; 344: 1481-2.

76. Castelli R, Vismara A, Pavia G et al. Relapsing pure red cell aplasia associated with B-cell chronic lymphocytic leukemia successfully treated by intravenous immunoglobulin concentrate. Ann Ital Med Int 2002; 17: 47-50.

77. Ziman A, Klapper E, Pepkowitz S et al. A second case of post-transfusion caused by HPA-5a antibodies: successful treatment with intravenous immunoglobulin. Vox sang 2002; 83: 165-166.

78. Mueller-Eckhartdt C, Kiefel V. High-dose IgG for post-transfusion purpura revisited. Blut 1995; 57: 163-167.

79.  Korber J, Kottgen E, Renz H. A case of Crohn's disease with increased CD8 T-cell activation and remission during therapy with intravenous immunoglobulins. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 1113-7.

80. Wolf A, Gaedicke G, Leupold D et al. Treatment of Crohn disease with intravenous immunoglobulin. Monatsschr Kinderheilkd 1988; 136: 101-3.

81. Levine DS, Fischer SH, Christie DL et al. Intravenous immunoglobulin therapy for active, extensive, and medically refractory idiopathic ulcerative or Crohn's colitis. Am J Gastroenterol 1992; 87: 91-100.

82 Dalakas MC, Fujii M, Li M et al. High-dose intravenous immune globulin for stiff-person syndrome. N Engl J Med 2001; 345: 1870-1876.

83.  Baschieri L, Antonelli A, Nardi S et al. Intravenous immunoglobulin versus corticosteroid in treatment of Graves' ophthalmopathy. Thyroid 1997; 7: 579-85.

84. Kahaly G, Pitz S, Muller-Forell W, Hommel G. Randomized trial of intravenous immunoglobulins versus prednisolone in Graves' ophthalmopathy. Clin Exp Immunol 1996; 106: 197-202.

85. Antonelli A, Melosi A, Saracino A et al. Parameters of organ-specific and non-specific autoimmunity in patients with Basedow's disease and Basedow's ophthalmopathy. Changes induced by IVIG treatment. Clin Ter 1992; 141: 49-54. 

86. Sharma KR, Cross J, Ayyar DR et al. Diabetic demyelinating polyneuropathy responsive to intravenous immunoglobulin therapy. Arch Neurol 2002; 59: 751-7.

87. Zochodne DW, Isaac D, Jones C. Failure of immunotherapy to prevent, arrest or reverse diabetic lumbosacral plexopathy. Acta Neurol Scand 2003; 107: 299-301.

88. Haq RU, Pendlebury WW, Fries TJ et al. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy in diabetic patients. Muscle Nerve 2003; 27: 465-70.

89. Cocito D, Ciaramitaro P, Isoardo G et al. Intravenous immunoglobulin as first treatment in diabetics with concomitant distal symmetric axonal polyneuropathy and CIDP. J Neurol 2002; 249: 719-22.

90. Awada A, Dehoux E, al Jumah M et al. Rapidly evolving diabetic mononeuritis multiplex. Favorable outcome after immunosuppressive treatment. Rev Neurol 2001; 157: 1427-9. 

91. Romedenne P, Mukendi R, Stasse P et al. An unusual neuropathy in a diabetic patient: evidence for intravenous immunoglobin-induced effective therapy. Diabetes Metab 2001; 27: 155-8.

92. Ogawa T, Taguchi T, Tanaka Y et al. Intravenous immunoglobulin therapy for diabetic amyotrophy. Intern Med 2001 ; 40: 349-52

93. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF et al. Intravenous immunoglobulin for treating sepssis and septic shock.

94. Kaul R, Mcgeer A, Norrby-Teglund A et al. Intravenous immunoglobulin therapy for streptococcal toxic syndrome- a comparative observational study. Clin Infect Dis 1999; 28: 800-807.

95. Douzinas EE, Pitaridis MT, Louris G et al. Prevention of infection in multiple trauma patients by high-dose intravenous immunoglobulin. Crit Care Med 200; 28: 8-15.

96. Scott JR. immunoglobulin for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2003; (3):CD003642.

97. Branch DW, Peaceman AM, Druzin M et al. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. The Pregnancy Loss Study Group. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 122-7.

98. Vaquero E, Lazzarin N, Valensise H et al. Pregnancy outcome in recurrent spontaneous abortion associated with antiphospholipid antibodies: a comparative study of intravenous immunoglobulin versus prednisone plus low-dose aspirin. Am J Reprod Immunol 2001; 45: 174-9.

99. Stephenson MD, Dreher K, Houlihan E et al. Prevention of unexplained recurrent spontaneous abortion using intravenous immunoglobulin: a prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Am J Reprod Immunol 1998; 39: 82-8.

100. Triolo G, Ferrante A, Ciccia F et al. Randomized study of subcutaneous low molecular weight heparin plus aspirin versus intravenous immunoglobulin in the treatment of recurrent fetal loss associated with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2003; 48: 728-31.

101. Jablonowska B, Selbing A, Palfi M et al. Prevention of recurrent spontaneous abortion by intravenous immunoglobulin: a double-blind placebo-controlled study. Hum Reprod 1999; 14: 838-841.

102. Christiansen OB, Pedersen B, Rosgaard A et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage: evidence for a therapeutic effect in women with secondary recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2002; 17: 809-16.

103. Salmun LM, Barlan I, Wolf HM et al. Effect of intravenous immunoglobulin on steroid consumption in patients with severe asthma: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 810-5.

104. Kishiyama JL, Valacer D, Cunningham-Rundles C et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of high-dose intravenous immunoglobulin for oral corticosteroid-dependent asthma. Clin Immunol 1999; 91: 126-33.

105. Niggemann B, Leupold W, Schuster A et al. Prospective, double-blind, placebo-controlled, multicentre study on the effect of high-dose, intravenous immunoglobulin in children and adolescents with severe bronchial asthma. Clin Exp Allergy 1998; 28: 205-10.

106. Schwartz RS, Gabriel DA, Aledort LM et al. A prospective study of treatment of acquired (autoimmune) factor VIII inhibitors with high-dose intravenous gammaglobulin. Blood 1995; 86: 797-804.

107. Grunewald M, Beneke H, Guthner c et al. Acquired haemophilia: experience with a standardized approach. Haemophilia 2001; 7: 164-169.

108. Viallard JF, Pellegrin JL, Vergnes Cet al. Three cases of acquired von Willebrand disease associated with systemic lupus erythematosus. Br J Haematol 1999; 105: 532-7.

109. Federici AB, Stabile F, Castaman G et al. Treatment of acquired von Willebrand syndrome in patients with monoclonal gammopathy of uncertain significance: comparison of three different therapeutic approaches. Blood 1998; 92: 2707-11.

110. Petz LD. Treatment of autoimmune hemolytic anemias. Curr Opin Hematol 2001; 8: 411-416.

111. Sherer Y, Levy Y, Fabbrizzi F et al. Treatment of hematologic disorders other than immune thrombocytopenic purpura with intravenous immunoglobulin (IVIg) - report of seven cases and review of the literature. Eur J Intern Med. 2000;11:85-88.

112. Ames PR, Nardiello S. Tomassino C. efficacy of low dose intravenous immunoglobulin for post-splenectomy treatment of autoimmune haemolytic anaemia in patients with hereditary spherocytosis. Clin Lab Haematol 2000; 22: 225-228.

113. Hartert A, Willenbacher W, Gunzelmann S et al. Successful treatment of thrombocytopenia hemolytic anemia with IvIg in a patient with lupus-like syndrome after mismatchrelated PBSCT. Bone marrow transplant 2001; 27: 337-340.

114. Vandenberghe P, Zachee P, Verstraete S et al. Successful control of refractory and life-threatening autoimmune hemolytic anemia with intravenous immunoglobulins in a man with the primary antiphospholipid syndrome. Ann Hematol 1996; 73: 253-6

115. Oyefara BI, Kim HC, Danziger RN et al. Autoimmune hemolytic anemia in chronic mucocutaneous candidiasis. Clin Diagn Lab Immunol 1994; 1: 38-43.

116. Flores G, Cunningham-Rundles C, Newland AC, et al. Efficacy of intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune hemolytic anemia: results in 73 patients. Am J Hematol. 1993; 44: 237-42.

117. Bux J, Behrens G, Jaeger G.  Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: analysis of 240 cases. Blood 1998; 91: 181-6.

118. Alliot C, Barrios M, Tabuteau S et al. Autoimmune cytopenias associated with malignancies and successfully treated with intravenous immune globulins: about two cases. Therapie. 2000; 55: 371-4.

119. Levy Y, Sherer Y, George J et al. Intravenous immunoglobulin treatment of lupus nephritis. Semin Arthritis Rheum 2000; 29: 321-7.

120. Meissner M, Sherer Y, Levy Y et al. Intravenous immunoglobulin therapy in a patient with lupus serositis and nephritis. Rheumatol Int 2000; 19: 199-201.

121. Monova D, Belovezhdov N, Altunkova I et al. Intravenous immunoglobulin G in the treatment of patients with chronic glomerulonephritis: clinical experience lasting 15 years. Nephron 2002; 90: 262-6.

122. Jordan SC, Quartel AW, Czer LS et al. Posttransplant therapy using high-dose human immunoglobulin (intravenous gammaglobulin) to control acute humoral rejection in renal and cardiac allograft recipients and potential mechanism of action. Transplantation 1998; 66: 800-5.

123. Glotz D, Haymann JP, Sansonetti N et al. Suppression of HLA-specific alloantibodies by high-dose intravenous immunoglobulins (IVIg). A potential tool for transplantation of immunized patients. Transplantation 1993; 56: 335-337.

124.  Glotz D, Antoine C, Julia P et al. Desensitization and subsequent kidney transplantation of patients using intravenous immunoglobulin. Am J Transplant 2002; 2: 758-760.

125.Peraldi MN, Akposso K, Haymann JP et al. Long-term benefit of intravenous immunoglobulins in cadaveric kidney retransplantation. Transplantation 1996; 62: 1670-3.

126. van Engelen BG, Renier WO, Weemaes CM et al. Immunoglobulin treatment in epilepsy, a review of the literature. Epilepsy Res 1994; 19: 181-90.

127. Espinosa Zacarias J, Gutierrez Moctezuma J, Villegas Pena H et al. Intravenous treatment with immunoglobulins in epileptic syndromes which are difficult to control. Rev Neurol 2002; 34: 816-9. 

128. Mikati MA, Saab R, Fayad MN et al. Efficacy of intravenous immunoglobulin in Landau-Kleffner syndrome. Pediatr Neurol 2002; 26: 298-300.

129. Lagae LG, Silberstein J, Gillis PL et al. Successful use of intravenous immunoglobulins in Landau-Kleffner syndrome. Pediatr Neurol 1998; 18: 165-8.

130. Duse M, Notarangelo LD, Tiberti S et al. Intravenous immune globulin in the treatment of intractable childhood epilepsy. Clin Exp Immunol 1996 Suppl 1:71-6. 

131. Seider N, Beiran I, Scharf J, Miller B. Intravenous immunoglobulin therapy for resistant ocular Behcet's disease. Br J Ophthalmol 2001; 85: 1287-8.

132. Rewald E, Jaksic JC. Behcet's syndrome treated with high-dose intravenous IgG and low-dose aspirin. J R Soc Med 1990; 83: 652-3.

133. Ohlsson A, Lacy B. Intravenous immunglobulin for suspected or subsequently proven infections in neonates (cochrane Review). In: the Cochrane Library, Issue 3, 2003. 

134.  Ohlsson A, Lacy B. Intravenous immunglobulin for preventing infection in preterm and/or low-birth-weight infants. In: the Cochrane Library, Issue 3, 2003.

135. Baker CJ, Melish ME, Hall RT et al. Intravenous immunoglobulin for the prevention of nosocomial infection in low-birth weight neonates. N Engl J Med 1992; 327: 213-219.

136. Vignes S, Wechsler B, Amoura Z et al. Intravenous immunoglobulin in adult Still's disease refractory to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Exp Rheumatol 1998; 16: 295-8.

137. Maksymowych WP, Avina-Zubieta A, Luong M et al. High dose intravenous immunoglobulin (IVIg) in severe refractory rheumatoid arthritis: no evidence for efficacy. Clin Exp Rheumatol 1996; 14: 657-60.

138. Kanik KS, Yarboro CH, Naparstek Y et al. Failure of low-dose intravenous immunoglobulin therapy to suppress disease activity in patients with treatment-refractory rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996; 39:1027-9.

139. Matteson EL. Recent clinical trials in the rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol 1997; 9: 95-101.

140. Pyne, Ehrenstein M, Morris V. the therapeutic uses of intravenous immunoglobulins in autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology 2002; 41: 367-374.

141. Ostronoff M, Ostronoff F, Florencio R et al. Serious thrombocytopenia due to dengue hemorrhagic fever with high dosages of immunoglobulin. Clin Infect Dis 2003; 36: 1623-1624.

142.Alcock GS, Liley H. Immunoglobulin infusion for isoimmune haemolytic jaundice in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2003; (3):CD003313.

143. Miceli Sopo S, Pesaresi MA, Pastore M et al. Intravenous immunoglobulin in Diamond-Blackfan anaemia. Eur J Pediatr 1990; 149: 779-80.

144. Sadowitz PD, Dubowy RL. Intravenous immunoglobulin in the treatment of aplastic anemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1990; 12: 198-200.

145. Harle JR, Molinier S, David M et al. Central anemia sensitive to intravenous immunoglobulins. Rev Med Interne 1993; 14: 957.

146.  Massolo F, Flori C, Cellini M et al. Use of high-dose intravenous immunoglobulins in pediatric hematology. Pediatr Med Chir 1994; 16: 37-41. 

147. Bejaoui M, Fitouri Z, Sfar MT et al. Failure of immunosuppressive therapy and high-dose intravenous immunoglobulins in four transfusion-dependent, steroid-unresponsive Blackfan-Diamond anemia patients. Haematologica. 1993; 78: 38-9.

148. Sumimoto S, Kawai M, Kasajima Y et al. Intravenous gamma-globulin therapy in Diamond-Blackfan anemia. Acta Paediatr Jpn. 1992; 34: 179-80.

149.  Vollmer-Conna U, Hickie I, Hadzi-Pavlovic D et al. Intravenous immunoglobulin is ineffective in the treatment of patients with chronic fatigue syndrome. Am J Med. 1997; 103: 38-43.

150. Mohan P, Haque K. Oral immunoglobulin for the prevention of rotavirus infection in low birth weight infants.  Cochrane Database Syst Rev. 2003; (3):CD003740. 

151. Foster J, Cole M. Oral immunoglobulin for preventing necrotizing enterocolitis in preterm and low birth-weight neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(3):CD001816.

152. Plioplys AV. Intravenous immunoglobulin treatment of children with autism. J Child Neurol 1998; 13: 79-82.

153. DelGiudice-Asch G, Simon L, Schmeidler J et al. Brief report: a pilot open clinical trial of intravenous immunoglobulin in childhood autism. J Autism Dev Disord 1999; 29:157-60.

154.  Colagiuri S, Leong GM, Thayer Z et al. Intravenous immunoglobulin therapy for autoimmune diabetes mellitus. Clin Exp Rheumatol 1996; 14 Suppl 15: S93-7

155.  Romanello C, Grossi F, Radillo L et al. Comparison of high-dose immunoglobulin and cyclosporine in newly diagnosed diabetic children. Pediatr Med Chir 1991; 13: 355-8.

156. Heinze E. Immunoglobulins in children with autoimmune diabetes mellitus. Clin Exp Rheumatol 1996; 14 Suppl 15: S99-102.

157. Cilliers AM, manyemba J, saloojee H. Anti-inflammatory treatment for carditis in acute rheumatic fever. Cochrane Database Syst Rev. 2003; (2):CD003559

158. Winnie GB, Cowan RG, Wade NA. Intravenous immune globulin treatment of pulmonary exacerbations in cystic fibrosis. J Pediatr 1989; 114:309-14.

159. Lee ML. Alternative methods for the administration of intravenous immunoglobulin. In: Lee Ml, Strand V: Intravenous immunoglobulins in Clinical Practice. Marcel Drekker, New York, 1997.

160. Epstein JS, Gaines A, Kapit R et al. Important drug information. FDA Medical Bulletin. Disponvel em www.fda.gov/medbull/summer99.htmlk. Acesso em setembro 2003.

161. Wittstock M, Benecke R, Zettl UK. Therapy with intravenous immunoglobulin: complications and side-effects. Eur Neurol 2003; 50: 172-175.

162. Ross-Pierce L, Jain N. Risks associated with the use of intravenous immunoglobulin. Transfus Med Rev 2003; 17: 241-251.

163. Gaines A, Varricchio F, Kapit R et al. hospital infections Program, National Center for infectious Diseases, CDC. MMWR 1999; 48: 518-521.

164. Woodruff RK, Grigg AP, Firkin FC et al. Fatal thrombotic events during treatment of autoimmune thrombocytopenia with intravenous immunoglobulin in elderly patients. Lancet 1986; 2: 217-218.

165. Go RS, Call TG. Deep venous thrombosis of the arm after intravenous immunoglobulin infusion. Mayo Clin Proc 2000; 75: 83-85.

166. Dalakas MC. High-dose intravenous immunoglobulin and serum viscosity: Risk of precipitating thromboembolic events. Neurology 1994; 44: 223-226.

167. Wolberg AS, Kon RH, Monroe DM et al. Coagulation factor XI is a contaminant in intravenous immunoglobulin preparations. Am J Hematol 2000; 65: 30-34.

168. Duhem C, Dicato MA, Ries F. Side-effects of intravenous immune globulin. Clin Exp Immunol 1994; 97: 79-83.

169. Molina JM, Coffineau A, rain JD et al. Aseptic meningitis following administration of intravenous immune globulin. Clin Infect Dis 1992; 15: 564-565.

 

170.  Ozsloylu S. Aseptic meningitis and intravenous gammaglobulin treatment. Am J Dis Child 1993; 147: 129-130. 

 

171. Jolles S, Hill H. Management of aseptic meningitis and intravenous gammaglobulin treatment. BJ 1998; 316: 936.

 

172..Bertorini TE, Nance AM, Horner LH et al. Complications of intravenous immunoglobulin in neuromuscular and other diseases. Muscle Nerve 1996; 19: 388-391.

 

173. Stangel, P, Hartung HP, Marx P et al. Side effects of high-dose intravenous immunoglobulin. Clin neuropharmacol 1997; 20: 385-393.

 

174.  Tam DA, Morton LD, Stroncek DF et al. Neutropenia in a patient receiving intravenous immunoglobulin. J Neuroimmunol 1996; 64: 175-178.

 

175. Lasiter HA, Bibb KW, Bertolone SJ et al. Neonatal immune neutropenia following the administration of intravenous immune globulin. Am J Pediatr Hematol Oncol 1993; 15: 120-123.

 

176. Wilson JR, Bhoopalam H, Fisher M. Hemolytic anemia associated with intravenous immunoglobulin. Muscle Nerve 1996; 20: 142-1145.

 

177.  Thomas MJ, Misbah SA, Chapel HM et al. Hemolysis after high- dose intravenous Ig. Blood 1993; 15: 3789.

178. Kenney L et al. Transfusion-related acute lung injury after the infusion of IVIG. Transfusion 2001; 41: 264-268.

179. Cailleux, N, Levesque H, Basit D. Une cause rare dhemorragie intra-alveolaire: laccident transfusionnel avec leucoagglutination par anticorps antigranuleux (syndrome TRALI). Ver Md Interne 1998; 19: 434-437.

180. Morgenthaler JJ. Securing viral safety for plasma derivatives. Transfus Med Reviews 2001; 15: 224-233.

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