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Imunologia/Imunidade

Mecanismos imunopatológicos no vitiligo

15/10/2004

 

O vitiligo é um distúrbio despigmentante caracterizado pela perda de melanócitos da epiderme. Embora a etiologia exata do vitiligo ainda não tenha sido estabelecida, as respostas imunes anormais freqüentemente observadas em paciente com vitiligo têm levado à sugestão de que, em alguns casos, a afecção tenha componente auto-imune. Resumindo, auto-anticorpos e linfócitos T auto-reativos que reconhecem antígenos de células de pigmento têm sido detectados no soro de uma proporção significativa de pacientes com vitiligo, comparados aos indivíduos saudáveis. Ademais, o vitiligo costuma associar-se com outros distúrbios que têm origem auto-imune, incluindo a tireoidite de Hashimoto, a doença de Graves, o diabetes mellitus dependente de insulina tipo 1 e a doença de Addison. Além disso, o uso eficaz de terapias imunossupressivas para tratar vitiligo, a associação do vitiligo com os principais antígenos complexos de histocompatibilidade e ainda evidências de modelos animais da doença têm acrescentado credibilidade à hipótese de que as reações imunes desempenhem seu papel na patogênese do vitiligo. Esta revisão apresenta e discute as evidências de mecanismo imunopatológico no vitiligo.

O melanócito cutâneo é a célula da pele responsável pela produção do pigmento melanina a partir da tirosina, processo denominado melanogênese. Esta é uma síntese bioquímica regulada por enzimas tais como a tirosinase, a proteína 1 relacionada à tirosinase (TRP1) e a proteína 2 relacionada à tirosinase (TRP2) e que ocorre nas organelas ligadas à membrana, denominadas melanossomos (grânulos de pigmento). Um papel importante da melanina é a absorção de radiação ultravioleta nociva para proteger de dano o genoma dos melanócitos e os queratinócitos da epiderme.

O vitiligo é um distúrbio hipomelanótico adquirido, caracterizado por máculas ou placas despigmentadas circunscritas, decorrente da perda de melanócitos funcionais e de melanina da epiderme. Grandes pesquisas populacionais têm demonstrado uma prevalência variando entre 0,38% e 1,13% e, em 50% dos casos, a afecção começa antes dos 20 anos de idade. Mais mulheres que homens são encaminhados com vitiligo, embora não se acredite que a incidência do distúrbio seja ligada ao sexo. São comuns os casos familiais de vitiligo, indicando um fator hereditário: entre 6% e 38% dos pacientes com vitiligo têm familiares com a doença. No entanto, o vitiligo não é transmitido por mecanismo mendeliano simples, e seu padrão de herança é mais compatível com o de um traço poligênico. Embora, a princípio, o vitiligo possa ser visto como distúrbio de pouca importância, o impacto sobre a auto-estima do paciente e as interações sociais pode ser devastador, particularmente em pacientes com pele muito pigmentada.

Têm sido propostas muitas possíveis causas de vitiligo, incluindo estresse, infecções, mutações, fatores neurais, disfunção dos receptores de melatonina e comprometimento da migração e/ou proliferação de melanócitos. Ademais, tem sido sugerido que o acúmulo de produtos intermediários tóxicos da síntese da melanina, a degradação da defesa dos radicais livres e o acúmulo de quantidades excessivas de peróxido de hidrogênio resultem na autodestruição das células de pigmento. Também foi proposta uma etiologia auto-imune, e esta é apoiada pela freqüente associação do vitiligo com doenças auto-imunes, juntamente com estudos demonstrando que muitos pacientes com vitiligo têm auto-anticorpos e linfócitos T auto-reativos contra antígenos dos melanócitos. É possível que estes diferentes fatores causais possam atuar independentemente ou em conjunto para produzir o mesmo efeito – a saber, o desaparecimento dos melanócitos da pele. Por exemplo, a auto-imunidade poderia originar-se como fenômeno secundário após a autodestruição de melanócitos, e isso em decorrência dos fatores descritos acima. Isso poderia, então, amplificar o dano das células de pigmento. Além disso, são reconhecidos vários tipos clínicos de vitiligo (generalizado, segmentar, focal), e diferentes mecanismos patogênicos poderiam ser responsáveis por esses subgrupos. Na verdade, a auto-imunidade é mais comum em pacientes que têm vitiligo não-segmentar, comparados àqueles que têm a forma segmentar/focal da doença. Esse artigo enfoca os mecanismos imunológicos que poderiam desempenhar um papel na etiologia do vitiligo.

Aspectos clínicos e tratamento do vitiligo

O vitiligo é mais freqüentemente classificado clinicamente de acordo com a extensão e a distribuição da despigmentação. Tem sido proposto que as aprese­tações segmentar e focal da doença constituam um subgrupo separado das formas não-segmentares de vitiligo porque, comparadas ao vitiligo focal e segmentar, as formas não-segmentares mostram início numa idade mais tardia, associação mais forte com auto-imunidade e resultados instáveis após enxertos autólogos.

Os tratamentos para o vitiligo podem ser classificados como clínicos e cirúrgicos. Ademais, uma parte importante do tratamento do vitiligo é o apoio psicológico porque os danos psicológicos são um dos aspectos básicos da doença que precisam ser abordados.

Papel das respostas imunológicas no vitiligo

Neste tópico, são apresentadas e discutidas as evidências de respostas imunológicas desempenhando papel na etiologia do vitiligo.

Associação entre vitiligo e distúrbios auto-imunes

Em alguns pacientes, o vitiligo se associa a distúrbios que são considerados de origem auto-imune. Estes incluem doença auto-imune da tireóide, diabetes mellitus dependente de insulina (tipo 1), alopecia areata, anemia perniciosa, doença de Addison e síndromes poliendócrinas auto-imunes. Os pacientes com vitiligo também têm mais probabilidade de sofrer de doença auto-imune. A tireoidite auto-imune, por exemplo, tem uma prevalência de até 30% em pacientes com vitiligo, número significativamente mais alto do que a freqüência de 1% da doença auto-imune da tireóide na população geral. Gastrite auto-imune, anemia perniciosa, alopecia areata e diabetes mellitus insulino-dependente também são verificados mais comumente em pacientes com vitiligo, se comparados a indivíduos normais, sendo as freqüências de 15%, 5,3%, 16% e 7,2%, respectivamente. Estas associações sugerem que, em alguns pacientes, as respostas auto-imunes poderiam ter um papel na patogênese do vitiligo.

Distúrbios sistêmicos no vitiligo

Embora a perda de melanócitos da pele seja quase sempre sintoma primário e inicial do vitiligo, outras células pigmentares no corpo podem ser afetadas. Há melanócitos localizados na orelha interna, tendo sido relatados problemas auditivos associados ao vitiligo em alguns pacientes. A lesão também pode ocorrer em melanócitos do interior do olho. Na verdade, distúrbios oculares do trato uveal, incluindo despigmentação da íris e da conjuntiva, despigmentação coriorretiniana e uveíte, bem como anormalidades do epitélio pigmentar retiniano, têm sido encontrados com incidência mais alta em pacientes com vitiligo. Esses melanócitos extracutâneos podem ser afetados em alguns pacientes com vitiligo, e isso sugere que reações imunológicas sistêmicas dirigidas às células pigmentares poderiam desempenhar um papel no desenvolvimento da doença.

Resposta do vitiligo aos tratamentos com imunossupressores

Várias terapias razoavelmente eficazes para vitiligo, incluindo psoraleno com radiação ultravioleta A (PUVA), corticosteróides tópicos e citotóxicos tópicos, como o 5-fluorouracil, são imunos­supressores em seu modo de ação. Sugere-se que a repigmentação após o tratamento decorra da supressão das reações imunes locais responsáveis pelo dano das células pigmentares. Esta resposta terapêutica à imunossupressão implica o envolvimento de mecanismos imunopatológicos no vitiligo.

Fatores imunogenéticos

Certos antígenos do complexo principal de histocom­patibilidade (MHC), polimorfismos do gene do antígeno 4 dos linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) e mutações do gene regulador auto-imune (AIRE) têm sido associados ao desenvolvimento de distúrbios auto-imunes que resultam de respostas imunológicas aberrantes. Em alguns pacientes com vitiligo, uma predisposição genética para auto-imunidade, resultando na produção de reações imunes anormais aos melanócitos ou a outras células, poderia ser a causa primária da doença.

Moléculas do MHC. Todas as endocrinopatias auto-imunes conhecidas associam-se a certos alelos DR do antígeno leucocitário humano (HLA) classe II MHC, e uma associação semelhante no vitiligo poderia ter uma base auto-imune. Embora estes mostrem variabilidade, a associação significativa entre o alelo HLA-DR4 e o vitiligo tem sido relatada para diferentes populações. Ainda precisa ser determinada a base molecular exata subjacente à associação de auto-imunidade com especificidades particulares do HLA.

Vários distúrbios auto-imunes associam-se a deficiências homo ou heterozigóticas dos componentes do complemento C4 e C2 (moléculas classe III do MHC). Em pacientes com vitiligo, relata-se um aumento da freqüência da deficiência heterozigótica de C4 e C2, mas não se sabe qual seja exata­mente o papel que esta desempenha no desenvolvimento do vitiligo.

CTLA-4. O CTLA-4 é uma molécula de superfície do linfócito T que está envolvida no controle da apoptose (morte celular) de linfócitos T e na regulação negativa da ativação dos linfócitos T. É, portanto, gene candidato para contribuir no desenvolvimento de doença auto-imune mediada por linfócitos T, se sua expressão ou função for afetada adversamente por mutações prejudiciais e/ou alelos polimórficos. Na verdade, vários polimorfismos do gene CTLA-4, que poderiam afetar a expressão ou o funcionamento da proteína, associam-se a distúrbios auto-imunes, como doença de Graves, hipotireoidismo auto-imune e doença de Addison auto-imune. Alguns destes marcadores polimórficos também se associam ao vitiligo, sugerindo que o distúrbio possa ocorrer em alguns indivíduos devido a uma predisposição genética ao desenvolvimento de auto-imunidade. Até agora, não ficou estabelecida a base molecular para a associação de polimorfismos particulares do CTLA-4 e distúrbios auto-imunes.

AIRE. O vitiligo é manifestação comum da síndrome poliglandular auto-imune tipo 1, doença mais consistentemente caracterizada pelo desenvolvimento de candidíase cutaneo­mucosa, doença de Addison e hipoparatireoidismo. Este distúrbio é causado por mutações no gene AIRE, normalmente expresso em órgãos relacionados à imunidade, como o timo e os linfonodos. Prediz-se que a proteína AIRE atue como fator de transcrição, embora isto ainda tenha que ser examinado. Tem sido proposto que a sín­drome poliglandular auto-imune tipo 1 e o vitiligo associado sejam conseqüência de uma desregulação imune decorrente de mutações no AIRE e que afetam o funcionamento da proteína. No entanto, isso precisa ser confirmado. É improvável que o gene AIRE desempenhe um papel no desenvolvimento de vitiligo não associado à síndrome poliglandular auto-imune tipo 1.

Modelos de vitiligo em animais

O estudo de modelos em animais tem acrescentado credibilidade à teoria de que mecanismos imunes poderiam desempenhar um papel no desenvolvimento do vitiligo. Existem vários modelos animais espontâneos de vitiligo, embora não se tenha estabelecido a relevância exata de tais modelos para o distúrbio humano equivalente. Os bem documentados frangos Smyth expressam uma forma herdada geneticamente de despigmentação semelhante ao vitiligo, decorrente da perda dos melanócitos nas penas e nos tecidos oculares. Nesse modelo em ave, o vitiligo começa com defeito inerente dos melanócitos, seguido por resposta auto-imune envolvendo reações humorais e celulares que eliminam as células pigmentares anormais. Tem sido mostrado um aumento dos linfócitos T na polpa das penas e nos leucócitos inflamatórios circulantes nos frangos Smyth antes do início e durante o desenvolvimento do vitiligo. Também têm sido detectados auto-anticorpos contra melanócitos de frango no soro de 100% dos frangos Smyth, mas não no de aves normalmente pigmentadas. Verificou-se que estes anticorpos estão presentes antes e durante a apresentação de vitiligo. Nos melanócitos de mamíferos, o antígeno-alvo primário destes auto-anticorpos tem sido identificado como a enzima melanogênica TRP1. Outros modelos animais de vitiligo, incluindo cavalos, gatos e cães, também mostram anticorpos anticélulas pigmentares, que reconhecem um padrão semelhante de antígenos de melanócitos como anticorpos de pacientes com vitiligo humano em experimentos de imunoprecipitação. Isso indica que poderiam ocorrer respostas imunológicas semelhantes em animais e no homem.

Respostas imunes celulares no vitiligo

Linfócitos T periféricos

Os distúrbios auto-imunes costumam associar-se a uma expansão dos linfócitos T CD4+. No entanto, com respeito ao vitiligo, têm sido relatados dados inconsistentes referentes a anormalidades dos linfócitos T circulantes. Têm sido detectados um aumento no número de linfócitos T CD4+ e um aumento da proporção CD4+/CD8+ em pacientes com vitiligo estável e em seus parentes de primeiro grau. Também tem sido verificada uma proporção mais alta de linfócitos T periféricos ativados, conforme determinado pela expressão de HLA-DR, em pacientes com vitiligo, se comparados com indivíduos saudáveis. Contrastando, também se observou uma diminuição da população de linfócitos T CD4+, juntamente com redução da proporção CD4+/CD8+. Não existe explicação para essas diferenças.

Um estudo recente demonstrou a presença de linfócitos T citotóxicos (LTCs) circulantes específicos para MelanA (proteína específica dos melanócitos de função desconhecida) e uma tirosinase num número significativo de pacientes com vitiligo, comparados a controles. Os linfócitos T expressaram altos níveis do antígeno associado aos linfócitos cutâneos (CLA) dos receptores residentes na pele, e sua freqüência se correlacionou com o grau de despigmentação. Esses achados são compatíveis com um papel para os linfócitos T específicos para melanócitos auto-reativos e residentes na pele como causadores da destruição de células pigmentares no vitiligo, e esse estudo é o primeiro a identificar uma resposta imune celular a antígenos específicos dos melanócitos nesse distúrbio despigmentante.

Linfócitos T em lesões de vitiligo

Estudos histológicos de biópsias de pele de pacientes com vitiligo têm mostrado que as células inflamatórias são mais proeminentes na periferia das lesões de vitiligo (perilesionais). O infiltrado dérmico e epidérmico consiste em linfócitos T CD3+, CD4+ e CD8+ estreitamente associados às áreas de depleção de melanócitos. A expressão do antígeno HLA-DR classe II do MHC demonstra que muitos dos linfócitos T infiltrativos são ativados, e um número significativo de linfócitos T nas margens das lesões de vitiligo também exibe altos níveis do antígeno CLA, o que é típico de linfócitos T residentes na pele. Ademais, há evidências de expressão do receptor da interleucina 2 (IL-2R) e do receptor do interferon g (IFN-gR) pelo infiltrado linfocitário. Em casos raros de vitiligo inflamatório, foram feitas observações semelhantes com referência a linfócitos T infiltrativos da epiderme e perilesionais. Estudo recente relatou a presença de LTCs CD8+, que também expressam o antígeno CLA, em linhagens celulares derivadas de biópsia de pele perilesional. Esse é o primeiro trabalho da reatividade dos linfócitos T em lesões de vitiligo a dirigir-se a um antígeno específico para melanócitos. De modo geral, embora esses achados não diferenciem se os infiltrados imunes são resultado ou causa do processo patológico, os resultados são sugestivos do envolvimento de imunorreatividade local na destruição de melanócitos.

Como surgem as reatividades aberrantes dos linfócitos T que causam vitiligo?

Ainda não foi estabelecido o papel exato das respostas dos linfócitos T na etiologia do vitiligo. Em alguns pacientes, uma predisposição genética à desregulação imune poderia ser o fator causador inicial a levar a reatividades aberrantes dos linfócitos T que destroem melanócitos. Alternativamente, os linfócitos T auto-reativos poderiam originar-se em resposta a um desafio ao sistema imune. Por exemplo, antígenos liberados de células pigmentares que se romperam por mecanismos não-imuno­lógicos poderiam levar à produção de linfócitos T que visem aos melanócitos e, por sua vez, exacerbem o distúrbio. As células pigmentares poderiam também ficar sob ataque de respostas imunes celulares se expuserem antígenos que sejam semelhantes a um agente infeccioso (mimetismo molecular) ou outras células que sejam, elas próprias, o alvo primário dos linfócitos T auto-reativos. Fica aberto à especulação qual dessas possibilidades seria o caso, se é que assim acontece.

Citocinas

Muitas das funções das células imunes são mediadas através das citocinas, e vários estudos têm analisado a presença dessas moléculas nos pacientes com vitiligo. Os níveis sanguíneos de IL-2R solúvel podem ser usados para monitorar in vivo a ativação imune, e níveis elevados têm sido correlacionados a doença imune mediada por linfócitos T. Na verdade, o nível de IL-2R solúvel em pacientes com vitiligo aumenta significativamente, comparado ao dos controles, indicando que a ativação dos linfócitos T poderia ser um componente na patogênese do vitiligo. A produção de IL-6 por células mononucleares também fica elevada em pacientes com vitiligo. Esta citocina pode induzir a expressão da molécula 1 de adesão intercelular (ICAM-1) nos melanócitos, o que poderia, então, facilitar as interações leucócito–melanócito, levando ao dano imunológico das células pigmentares. O aumento da produção de IL-8 a partir de células mononucleares de pacientes com vitiligo também foi relatado. IL-8 poderia atrair neutrófilos para lesões de vitiligo, o que levaria à amplificação das reações inflamatórias e à destruição de melanócitos.

O nível de fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) por células mononucleares é reduzido em pacientes com vitiligo ativo, comparados a controles saudáveis. Esta citocina tem sido encontrada atuando como fator de crescimento para os melanócitos, e uma diminuição de sua produção poderia tornar mais lenta a proliferação dos melanócitos sobreviventes em lesões de vitiligo. Embora as evidências impliquem o fator de necrose tumoral (TNF) como componente patogênico em doença auto-imune, a produção deste mediador inflamatório por células mononucleares diminui em pacientes com vitiligo ativo.

Macrófagos

A infiltração de macrófagos tem sido demonstrada em lesões de vitiligo, com aumento do número presente na pele perilesional. É possível que os macrófagos estejam envolvidos na remoção de melanócitos que tenham sido induzidos à apoptose pelos LCTs.

Células de Langerhans

A densidade de células de Langerhans na pele com vitiligo tem sido variadamente relatada como normal, aumentada e diminuída, comparada à pele pigmentada dos mesmos pacientes e de controles. Como as células de Langerhans são ativas em apresentar antígenos a linfócitos T iniciados na epiderme, qualquer aumento de seu número poderia contribuir para os processos imunológicos que lesam melanócitos em lesões de vitiligo.

Anormalidades dos melanócitos no vitiligo

Estudos recentes têm mostrado tanto a expressão anormal do antígeno HLA-DR classe II do MHC quanto o aumento da expressão de ICAM-1 por melanócitos perilesionais no vitiligo, comparando-se a células pigmentares da pele normal. Como estas moléculas têm importantes papéis na apresentação normal de antígenos e na ativação dos linfócitos T auxiliadores, sua expressão pelos melanócitos poderia contribuir para as respostas imunes celulares anormais vistas no vitiligo. A causa subjacente das alterações moleculares vistas nos melanócitos perilesionais não é compreendida, mas a expressão anormal semelhante de HLA-DR e ICAM-1 é exibida por células foliculares em doença auto-imune da tireóide, distúrbio com o qual o vitiligo costuma se associar. Os marcadores de macrófagos CD68 e CD36 também são expressos em células pigmentares em biópsias perilesionais, e tanto o vitiligo quanto os melanócitos normais são capazes de expressar moléculas da classe I do MHC, o que poderia permitir a interação com LCTs. O interessante é que também se relata que os melanócitos normais atuam como células apresentadoras de antígeno.

Imunidade humoral no vitiligo

Anticorpos antimelanócitos

De maneira significativa, anticorpos contra antígenos dos melanócitos estão presentes na circulação de muitos pacientes com a doença. Em um estudo, 12/12 pacientes com vitiligo e 0/12 dos controles demonstraram ter anticorpo anticélulas pigmentares no sangue. Foi descrita uma correlação entre a incidência e o nível de anticorpos contra melanócitos e a atividade da doença no vitiligo: 8/10 pacientes com vitiligo ativo, 0/14 com doença inativa e 0/19 controles demonstraram ter anticorpos anticélulas pigmentares circulantes. Ademais, a presença destes anticorpos está relacionada ao grau de doença: foram detectados em 50% dos pacientes com vitiligo mínimo (menos de 2% de área da pele envolvida), comparando-se a 93% dos pacientes com despigmentação maior (5% a 10% de área de pele envolvida). Além disso, os auto-anticorpos do vitiligo têm a capacidade de lesar células pigmentadas: os anticorpos do vitiligo são capazes de destruir melanócitos in vitro por dano mediado por complemento e citotoxicidade celular dependente de anticorpos e in vivo após imunização passiva de camundongos nus enxertados com pele humana.

Os anticorpos do vitiligo geralmente se dirigem contra antígenos de células pigmentares de 35 kDa, 40-45 kDa, 75 kDa, 90 kDa e 150 kDa, os quais se localizam na superfície da célula. Embora as proteínas não tenham sido especifica­mente identificadas, algumas (40-45 kDa, 75 kDa e 150 kDa) parecem ser antígenos teciduais comuns, enquanto outras (35 kDa e 90 kDa) expressam-se preferencialmente em células pigmentares. Ademais, anticorpos contra as proteínas específicas dos melanócitos tirosinase, TRP1, TRP2 e Pmel17 (também denominada gp100) têm sido detectados no sangue de pacientes com vitiligo. Recente­mente, os fatores de transcrição SOX9 e SOX10 têm sido identificados como auto-antígenos dos melanócitos relacionados ao vitiligo em pacientes com a síndrome poliglandular auto-imune tipo 1.

Como poderia surgir a reatividade dos anticorpos antimelanócitos e causar vitiligo?

Continua sem resolução o papel exato dos anticorpos antimelanócitos na patogênese do vitiligo. Auto-anticorpos contra células pigmentares poderiam resultar de uma predisposição genética à desregulação imune no nível dos linfócitos T, conforme discutido anteriormente. Alternativamente, antígenos de reação cruzada expressos em outras células-alvo ou em microrganismos infectantes poderiam desencadear sua produção. Os auto-anticorpos do vitiligo também poderiam resultar de uma resposta imune a antígenos dos melanócitos liberados após a lesão de células pigmentares por outros mecanismos, e estes anticorpos poderiam então exacerbar a afecção. A destruição seletiva de melanócitos poderia decorrer de reatividade de anticorpos contra os antígenos expressos preferencialmente em células pigmentares, ou de uma resposta dos anti­corpos contra antígenos expressos em vários tipos celulares que poderiam destruir seletivamente melanócitos, porque são intrinsecamente mais sensíveis à lesão mediada por mecanismos imunológicos do que, por exemplo, os queratinócitos ou os fibroblastos. Também ainda é possível que anticorpos antimelanócitos se originem de uma reação imune contra células pigmentares lesadas, mas não desempenhem parte na etiologia do vitiligo.

Outras reatividades de anticorpos

Os auto-anticorpos circulantes específicos para órgãos, particularmente contra a tireóide, as supra-renais e as células parietais gástricas, são comumente detectados no sangue de pacientes com vitiligo. Anticorpos intracelulares antiqueratinócitos que se correlacionam com o grau da doença e sua atividade também têm sido detectados nos pacientes com vitiligo, e tem sido relatada reatividade específica da IgA contra células do melanoma humano em pacientes que têm vitiligo ativo. Tem sido demonstrado que os químicos derivados do benzeno, inclusive o fenol e o catecol, podem induzir despigmentação cutânea. Embora a natureza de sua ação não tenha sido comprovada, altos títulos de anticorpos contra a estrutura do anel benzênico têm sido demonstrados nos pacientes com vitiligo, sugerindo que a exposição a tais compostos pudesse desempenhar um papel na indução das respostas imunológicas aberrantes em indivíduos com vitiligo quimicamente induzido.

Hipopigmentação associada ao melanoma

Uma faceta clínica interessante de aproximadamente 10% dos pacientes com melanoma maligno metastático, um câncer da pele caracterizado pelo crescimento descontrolado de melanócitos, é o desenvolvimento espontâneo de despigmentação semelhante à do vitiligo. Em alguns casos, este fenômeno associa-se à melhora do prognóstico, embora outros estudos não tenham relatado vantagem significativa de sobrevida para os pacientes com melanoma que desenvolvem lesões hipopigmentares. Em modelos animais de melanoma, como no porco Sinclair (porco miniatura com propensão a desenvolver melanoma), o melanoma evolui mais lentamente ou até regride naqueles animais em que se desenvolve despigmentação semelhante à do vitiligo em conjunto com o melanoma. Tanto a resposta imune celular quanto a mediada por anticorpos contra células pigmentares aparentemente se correlacionam com regressão tumoral e hipopigmentação nesses animais. Tais observações têm levado à postulação de que o aparecimento de hipopigmentação semelhante à do vitiligo em alguns pacientes com melanoma resulte de respostas imunes a antígenos das células pigmentares que são compartilhados por melanócitos normais e células de melanoma. Na verdade, as respostas de auto-anticorpos contra antígenos de células pigmentares têm sido observadas em alguns pacientes com melanoma. Estas incluem reatividades à tirosina, TRP1, TRP2 e Pmel17, bem como aos antígenos de 40-45 kDa, 75 kDa e 90 kDa reconhecidos pelos anticorpos em pacientes com vitiligo. Os LCTs que reconhecem as proteínas dos melanócitos tirosinase, TRP1, TRP2, Pmel17 e MelanA também têm sido repetidamente identificados em pacientes com melanoma.

Estudos específicos referentes às reatividades dos anticorpos em pacientes com melanoma e hipopigmentação associada têm respostas documentadas contra TRP2, células de melanoma e tirosinase. Não está determinado se tais anticorpos são ou não responsáveis por iniciar a destruição de melanócitos nestes pacientes. Eles poderiam originar-se como resposta imune secundária às proteínas dos melanócitos após lesão das células pigmentares por outros mecanismos. Ademais, ainda não ficou estabelecido o papel exato dos linfócitos T no desenvolvimento espontâneo de hipopigmentação associada ao melanoma.

As abordagens imunológicas do tratamento do melanoma também têm resultado no desenvolvimento de lesões semelhantes ao vitiligo em alguns pacientes. Por exemplo, a administração de IL-2 induziu despigmentação em 20% dos pacientes. Ademais, a vacinação com antígenos de melanócitos para iniciar uma resposta imune antimelanoma tem resultado no desenvolvimento de lesões semelhantes às do vitiligo em pacientes com melanoma. Os mecanismos imunes envolvidos nesse fenômeno têm sido bem estudados num modelo em camundongo. Tanto a despigmentação quanto a rejeição do melanoma foram induzidas em camundongos C57BL/6 após imunização com cDNA de TRP1. Foram detectados altos títulos de anticorpos anti-TRP1 nos camundongos vacinados, e os linfócitos T CD4+ eram parte integrante dos processos de destruição de células tumorais e de hipopig­mentação. Contrastando, a imunização de camun­dongos com cDNA de TRP2 resultou numa resposta por linfócitos T CD4+ e LCTs CD8+, mas nenhuma reação de anticorpos e levou novamente à despigmentação e à rejeição tumoral. Os pacientes com melanoma imunizados com uma vacina polivalente de células de melanoma demonstraram desenvolver lesões despigmentadas e uma resposta de anticorpos contra TRP2, embora as reatividades dos linfócitos T não fossem examinadas nesses indivíduos. Além disso, os pacientes tiveram um resultado favorável em sobrevida. Um estudo recente relatou o desen­volvimento de vitiligo num paciente com melanoma que recebeu linfócitos T CD8+ específicos para MelanA. As lesões despigmentadas foram infiltradas pelos linfócitos T infundidos, proporcionando a primeira evidência de que os eventos mediados por linfócitos T possam causar vitiligo no homem após imunoterapia específica. De maneira geral, esses estudos sugerem que podem ocorrer respostas imunes a antígenos comuns presentes em células de melanoma e em melanócitos comuns depois de imunoterapia específica ativa, o que resulta em despigmentação e rejeição tumoral.

Os estudos acima sobre as respostas imunes que causam despigmentação no melanoma poderiam ter um certo significado na patogênese do vitiligo. No entanto, embora a hipopigmentação associada ao melanoma (de ocorrência espontânea ou induzido) e o vitiligo auto-imune tenham um aspecto clínico semelhante e ambos se associem a reatividades imunes anormais contra antígenos de células pigmentares, ainda não ficou estabelecido se têm uma etiologia idêntica. Como alguns investigadores mostraram, diferentes mecanismos imunes podem ser responsáveis, dependendo do antígeno envolvido. Além disso, estudos que têm tentado desvendar a relação entre melanoma e hipopigmentação, com a qual se associa algumas vezes, têm-se concentrado em reatividades imunes contra antígenos melanogênicos. No entanto, o papel de tais proteínas na patogênese do vitiligo permanece controverso. Por exemplo, relata-se a ocorrência de auto-anticorpos contra tirosinase, TRP1, TRP2 e Pmel17 em baixas freqüências ou até sua ausência em pacientes com vitiligo e, até o momento,  as reatividades específicas dos linfócitos T só têm sido identificadas contra as proteínas tirosinase específicas de melanócitos e MelanA.

Implicações e aplicações clínicas

Pesquisas na área dos mecanismos imuno­pato­gênicos no vitiligo têm várias implicações e aplicações clínicas em potencial. A pesquisa de respostas imunes anormais que podem ocorrer em pacientes com vitiligo poderia levar ao desenvolvimento de terapias mais eficazes para a afecção, bem como um melhor entendimento dos tratamentos imunossupressores, como PUVA, atualmente em uso. A identificação de auto-antígenos contra melanócitos reconhecidos por auto-anticorpos ou linfócitos T auto-reativos em pacientes com vitiligo poderia ter uso no diagnóstico do distúrbio. Se puderem ser identificadas reações imunes aberrantes de rotina, poderiam ser aplicados tratamentos mais apropriados a pacientes em particular. A caracterização dos auto-antígenos dos melanócitos que podem desencadear uma resposta imune celular ou humoral contra células pigmentares no vitiligo poderia ter implicações para o desenvolvimento de vacinas baseadas em peptídeos/genes para o tratamento do melanoma.

Pesquisas em andamento e questões de pesquisa a resolver

Genes imunorregulatórios

Estão sendo executadas pesquisas para identificar genes, incluindo aqueles com papel imunorregulatório, que possam influenciar o desenvolvimento de vitiligo em alguns pacientes. Estão sendo realizados estudos de casos-controle e de associação familiar.

Identificação de auto-antígenos

Novos auto-antígenos que agora são reconhecidos por auto-anticorpos e linfócitos T auto-reativos e pacientes com vitiligo estão sendo atualmente identificados pelo uso de abordagens inovadoras, como tecnologia de exibição de fagos e complexos tetraméricos de peptídeos HLA, respectivamente.

Natureza da resposta imune

Estudos em andamento estão tentando estabelecer se as reações imunes anormais aos melanócitos que ocorrem em alguns pacientes com vitiligo são a causa primária do distúrbio ou se resultam de uma resposta imunológica aos antígenos de melanócitos liberados de células pigmentares após lesão por outros mecanismos. Ainda não se determinou o papel exato dos auto-anticorpos antimelanócitos e dos linfócitos T auto-reativos no vitiligo, bem como a razão para seu aparecimento. A maior questão, do ponto de vista clínico, é por que uma doença com base imunológica aparente mostra tão raramente inflamação clínica. Isso é muito incomum para a pele, que prontamente exibe inflamação em condições tais como eczema, psoríase e todas as doenças bolhosas inflamatórias.

Subgrupos clínicos de vitiligo

Não se sabe se os diferentes subgrupos clínicos de vitiligo (generalizado, segmentar, focal) têm diferentes etiologias – em particular, se o vitiligo associado a doenças auto-imunes tem mecanismo patológico diferente do vitiligo encontrado em pacientes sem qualquer doença auto-imune. Essas são questões importantes, pois poderiam determinar o tratamento mais apropriado para diferentes pacientes.

Vitiligo e hipopigmentação associada ao melanoma

A relação entre vitiligo e hipopigmentação associada ao melanoma precisa ser elucidada. Especificamente, não se sabe se o mesmo mecanismo imunológico causa a despigmentação cutânea observada em ambas as afecções. Nesse contexto, pesquisas sobre mecanismos imunopatológicos no vitiligo poderiam desempenhar um papel importante no desenvolvimento de terapias eficazes para o melanoma.

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