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Dor/Dores

O Uso de Samário-153-EDTMP em Dores Ósseas

09/01/2005

Atualmente, a farmacoterapia antálgica é o método mais utilizado para o combate à dor, devido a vantagens relacionadas à sua alta efetividade e facilidade de administração, associada a baixos custos e menor potencial de risco ao paciente (1). Contudo, a escolha do melhor tratamento analgésico varia em função de cada caso, e da realidade de cada doente, fazendo com que o sucesso da terapêutica da dor esteja intimamente relacionado com a qualidade do atendimento prestado ao doente, e ao grau de cumplicidade assumido tanto pelo profissional, quanto pelos seus cuidadores.

O conhecimento do vasto arsenal terapêutico medicamentoso disponível tornou-se tão necessário quanto o conhecimento fisiopatológico dos mecanismos envolvidos na neuromodulação da dor (1,2). A genética molecular, associada aos crescentes investimentos tecnológicos na investigação das mais diversas doenças, revolucionam antigos conceitos. O aumento da sobrevida da população portadora de doenças crônicas exige uma necessidade crescente de cuidados em níveis cada vez maiores de complexidade, como jamais visto até então.

Torna-se cada vez mais freqüente, em nossa prática clínica diária, um assombroso paradoxo: o uso "rotineiro" de técnicas "não convencionais" para o controle medicamentoso da dor de difícil controle de nossos doentes.

O objetivo deste texto é disponibilizar um breve apanhado sobre as características físicas e clínicas do Samário-153-EDTMP, um radiocomposto utilizado na paliação de dores ósseas metastáticas, e suas possibilidades de utilização nas mais diversas situações da clínica reumatológica.

O Ipen - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares, em São Paulo, produz atualmente cerca de 21 produtos radioativos, apresentado um aumento no número de solicitações de radiofármacos a uma taxa de 10% ao ano. Nos Estados Unidos, cerca de um quarto dos pacientes em hospitais recebem algum procedimento que envolve energia nuclear (15).
Desde sua fundação em 1957, o Ipen tem-se dedicado à pesquisa e produção, com tecnologia brasileira, de radiofármacos marcados com gama-emissores para diagnósticos, além de agentes terapêuticos específicos (15).
Em 1995, o Ipen passou a produzir Samário-153-EDTMP, o qual atualmente encontra-se disponível para utilização em todo o território nacional, com cobertura de custos não apenas por convênios médicos, como também pelo SUS - Sistema Único de Saúde.


O Samário-153-EDTMP e seu Uso na Dor Óssea Metástatica:

O Samário-153 é um radiofármaco, emissor de radiação beta, e com alto poder de ionização.
Considerado um radiocomposto, o Samário-153-EDTMP é obtido através do acoplamento de Samário-153 ao EDTMP, um sal quelante de cálcio. O EDTMP, ácido etileno-amino-tetrametileno fosfônico, é um composto fosfonado disponível comercialmente, que atua como carreador do isótopo radioativo terapêutico, o Samário-153, e apresenta grande afinidade por metástases ósseas.

A associação Samário-153-EDTMP permite a formação de um complexo estável, com capacidade de emissão de ondas beta de média energia (810 KeV), proporcionando-lhe propriedades terapêuticas, além de capacidade de emissão de ondas gama (103 KeV)(11), permitindo condições ideais para produção de imagens em gama-câmaras comuns, de forma semelhante às imagens obtidas em mapeamento ósseo com Tecnécio-99-MDP.

O Samário-153-EDTMP apresenta-se como uma alternativa atual no combate da dor óssea metastática difusa. Apresentando meia-vida física de 46,3 horas e biológica de 50,6 dias, é infundido "em bolus" via endovenosa, em doses variáveis de 0,5 a 3,0 mCi/Kg peso, e logo após sua administração, aproximadamente 50% da dose empregada fixa-se nos ossos, havendo maior afinidade nas regiões ósseas metastáticas, em proporção de concentração, em relação ao tecido ósseo normal, em média de 4,8:1, com variações de 4:1 a 17:1(6). O restante da dose empregada, quase 50%, apresenta eliminação renal, no período variável de 6 a 8 horas. É interessante ressaltar que a fixação da dose utilizada, em áreas extra-ósseas, não excede 1 a 2% da dose total empregada (3,4). A excreção do Samário-153-EDTMP ocorre preferencialmente por via urinária, e em dose emitida que não ultrapassa os limites de radio-resistência dos rins e bexiga (5).

Os efeitos analgésicos do Samário-153-EDTMP atingem até 60 dias, havendo relatos na literatura mundial de melhora em até 35 semanas, com possibilidade de reutilização, caso necessário.
Em alguns pacientes, observa-se logo nos primeiros dias após a aplicação de Samário-153-EDTMP, o fenômeno de "pain flare", que é a piora intensa, transitória e reversível da dor, e cuja ocorrência parece indicar um melhor prognóstico do paciente ao controle da dor(4).
Um possível efeito colateral deve ser monitorizado, e refere-se a possibilidade de ocorrência de toxicidade medular transitória, acometendo qualquer das três séries sangüíneas (levando a anemia e/ou leucopenia e/ou plaquetopenia) de forma variável, com reversão espontânea em até 8 semanas.

A terapia analgésica com o Samário-153-EDTMP apresenta respostas globais amplas (30 a 90%), variando amplamente em função das séries estudadas, com melhora da dor óssea metastática de forma completa ou muito acentuada, em 1/3 dos casos.

Possíveis reações adversas com o uso de Samário-153-EDTMP incluem toxicidade medular grau 1 ou 2 em 80% a 90% dos pacientes (e grau 3 ou 4 em menos de 10%), sendo normalmente observada uma queda de 40 a 50% em relação aos valores basais de plaquetas e leucócitos (7). Consideram-se contra-indicações de seu uso, a leucopenia menor que 2500/mm3, a plaquetopenia menor que 100.000/mm3, e intervalo menor de um mês de quimioterapia ou de 2 meses de radioterapia extensa, além de insuficiência renal grave (7).

A depressão medular máxima esperada com o uso de Samário-153-EDTMP ocorre entre 2 a 4 semanas, com recuperação em 6 a 8 semanas (7). Os controles após o uso de Samário-153-EDTMP devem incluir cuidados com a urina do primeiro dia após seu uso, além de hemograma quinzenal durante 2 meses (7), objetivando a monitorização da ocorrência de seus possíveis efeitos adversos. Cabe ressaltar que seu uso pode ser repetido tantas vezes quanto se fizer necessário, desde que as condições clínicas e hematológicas do doente assim o permitam, tanto de forma isolada quanto associada a outras terapêuticas antálgicas necessárias a cada situação.

O Samário-153-EDTMP não é indicado para dor por fratura patológica, compressão nervosa ou invasão de partes moles (7).
Esta ampla variedade da resposta analgésica ao Samário, na dor óssea metastática, pode ser cada vez mais atribuída aos aspectos multifatoriais complexos envolvidos nos mecanismos de neuromodulação da dor crônica, e ao seu manejo, associados à realidade de um doente portador de doença crônica evolutiva e dinâmica, que apresenta possibilidades crescentes de desencadeamento ou piora da dor atribuíveis aos mais diversos mecanismos.

O Samário-153-EDTMP apresenta-se atualmente como excelente opção terapêutica no combate da dor óssea metastática difusa (6), permitindo não só a redução do uso de medicações analgésicas convencionais, como os analgésicos opióides e os analgésicos antiinflamatórios hormonais e não-hormonais, mas, acima de tudo, a melhora significativa da dignidade e qualidade de vida desses doentes.


Samário-153 e seu Uso na Clínica Reumatológica

Apesar do uso de radioisótopos no tratamento paliativo da dor óssea metastática ocorrer há mais de 20 anos, há poucos estudos na literatura mundial associando seu uso na clínica reumatológica.

Um dos empregos de radioisótopos na clínica reumatológica é a sinovectomia radioativa, que apresenta como principal limitação a obtenção e manuseio do material radioativo (8). Na última década, observa-se interesse crescente nesta modalidade terapêutica, tornando-a uma opção cada vez mais estruturada na prática clínica diária (10, 11, 12, 13).

A terapia radioativa pode representar uma inovação no tratamento da inflamação sinovial refratária, mas estudos internacionais demonstram ampla variabilidade de resposta nos diferentes ensaios realizados.

O Samário-153-EDTMP é um agente efetivo para a paliação de dor em metástases ósseas disseminadas, em especial nas metástases ósseas que apresentam componente de predomínio osteoblástico. Concentrações semelhantes obtidas com este radiofármaco em áreas de atividade osteoblástica na Espondilite Anquilosante, na Doença de Paget e na Artrite Reumatóide sugeriram seu emprego nestas patologias, objetivando paliação de dor de difícil controle, em situações de não resposta as terapias convencionais (9). Alguns relatos vêm sugerindo o uso de Samário-153-EDTMP na Espondilite Anquilosante, devido efeito antiinflamatório inespecífico da radiação, e de sua ação potencial em interferir no processo de ossificação, por ação na atividade osteoblástica (9).

A Doença de Paget caracteriza-se por anormalidades em todas as fases da remodelação óssea, com alterações celulares fundamentalmente em osteoclastos. A hiperatividade de osteoclastos, e posteriormente de osteoblastos, geralmente desorganizada, proporciona o aspecto em mosaico ao raio X, bem diverso da arquitetura óssea normal (8). Esta doença apresenta formas monostóticas e poliostóticas, em função de seu padrão de acometimento ósseo, mas sempre apresentando áreas de massa óssea normal, fato bastante peculiar. Na fase osteoclástica-osteoblástica, há lesões mistas, e na fase osteoblástica, predominam lesões de esclerose óssea de padrão condensante e de aumento volumétrico do osso (16).

A multiplicidade de seus aspectos radiológicos admite, quando ainda não há aumento volumétrico evidente do osso, diagnóstico diferencial com lesões metastáticas.

A dor óssea é sintoma comum destes pacientes, que apresenta-se de forma constante, com piora noturna e ao repouso, fenômeno possivelmente relacionado ao aumento de circulação periosteal e interna do osso, causando aumento da pressão intra-óssea e estímulo de fibras dolorosas localizadas nos canalículos. Além disso, observa-se dor articular ou em regiões próximas às articulações, decorrentes da perda da cartilagem, e posterior osteoartrite, acometendo mais comumente joelhos e coxofemorais (8). Deve-se ressaltar que vários fatores são determinantes da dor na Doença de Paget; além das alterações ósseas, podem ocorrer subluxações, fissuras, fraturas patológicas, degeneração sarcomatosa, fibrose, hipervascularização da medula, artrose secundária, e acometimento neurológico. Um exame útil no diagnóstico e controle evolutivo da Doença de Paget é a cintilografia óssea com 99mTc, a qual mostra-se mais sensível, embora menos específica, evidenciando regiões de focos lesionais.

Alberts et. al sugerem que na Doença de Paget, a incorporação do Samário-153-EDTMP no turnover ósseo poderia teoricamente prevenir o excesso de formação óssea, bem como influenciar a atividade osteoclástica excessiva, modificando assim o mecanismo fisiopatológico da doença. Tal eficácia é uma das indicações para maiores estudos do uso de Samário-153-EDTMP na Doença de Paget (9).

Estudos do uso de Samário-153-EDTMP na Espondilite Anquilosante e na Doença de Paget chegam a sugerir eficácia no controle não apenas nos sintomas agudos dessas doenças, mas também sua ação como agente modificador em ambas as doenças (9).

Em estudo piloto para avaliar a segurança e eficácia preliminar de Samário-153-EDTMP em uma série de doentes com Artrite Reumatóide refratária, houve melhora paliativa da dor, com melhora significativa nos escores de dor dos pacientes, e na avaliação global do médico. Contudo, o desenho do estudo, embora adequado para avaliação da segurança inicial do uso de Samário-153-EDTMP, mostra-se inconclusivo para estabelecer a resposta de eficácia, em especial pelo fato do efeito placebo poder ter influenciado os resultados do ensaio aberto (14).

Sem dúvida, maiores investigações com estudos adequadamente controlados são necessários para determinação dos possíveis benefícios à longo prazo relacionados ao uso do Samário-153 na clínica reumatológica, não apenas relacionados a possíveis efeitos sintomáticos na paliação da dor de difícil controle, mas também em relação a sua ação potencial como fator modificador de doença.

A Humanização da Medicina exige cada vez mais a busca de opções medicamentosas confortáveis, com eficácia e segurança, mas que agora atinge uma complexidade jamais imaginada, à partir do momento em que o desenvolvimento da energia nuclear para fins pacíficos é uma realidade que pode contribuir para o alívio do sofrimento de um ser humano único, relembrando-nos um sábio adágio francês do século XV: "curar às vezes, aliviar freqüentemente, confortar sempre".


Referências Bibliográficas
  1. Oliveira Jr J.O - Dor Oncológica. Acta Oncol. Bras., 14:11-5, 1994.
  2. Wall P.D & Melzack R - Textbook of pain. Churchill-Livingstone, Edinburgh, 1990.
  3. Lewington V.J. - Targeted radionuclide therapy for bone metastases. Eur J Nucl Med (1993) 20: 66-74.
  4. Eary J.F., Collins C., Stabin M., Vernon C., Petersdorf S., Baker M., Hartnett S., Ferency S., Addison S.J., Appelbaum F., Gordon E.E., Samarium-153-EDTMP Biodistribution and Dosimetry Estimation. J Nucl Med 1993; 34:1031-1036.
  5. Xiaohai J, Yuemin L, Fan W, Jin D, Daming C, Xiuayan: Study on preparation of Sm-153-EDTMP and purity analisis. Presented in part to 9th Pacific Basin Nuclear Conference.
  6. Zequi S.C., Fonseca F.P., Bachega Jr W, Pereira Lima E.N., Nishimoto I.N., Moura J.F.B., Lopes A., Emprego do Samário-153-EDTMP no Tratamento do Adenocarcinoma de Próstata Avançado. Resultados Preliminares. J Bras Urol 1999, 25: 214-220.
  7. CVS, Centro de Vigilância Sanitária, Substâncias e Medicamentos para Alívio da Dor - Vida sem dor, Vida com Tranquilidade, 2002, pág.10-11.
  8. Cossermelli, W. et al, Terapêutica em Reumatologia, Lemos Editorial, 2000, 1101-1116.
  9. Alberts A.S., Brighton, S.W. et al, Samarium-153-EDTMP for palliation of ankylosin spondylitis, Paget's disease and rheumatoid arthritis, J Nucl Med. 1995 Aug;36(8):1417-20.
  10. Chinol M., Vallabhajosula S., et al, Chemistry and biological behavior os Samarium-153-EDTMP and Rhenium-186-labeled hydroxyapatite particles: potential radiopharmaceuticals for radiation synovectomy, J Nucl Med. 1993 Sep;34(9):1536-42.
  11. Clunie G., Lui D., et al, Clinical Outcome after One Year Following Samarium-153 Particulate Hydroxyapatite Radiation Synovectomy, Scand J Rheumatol. 1996;25(6):360-6.
  12. Clunie G., Lui D., et al, Clinical Outcome after One Year Following Samarium-153 Particulate Hydroxyapatite Radiation Synovectomy, Scand J Rheumatol, Comment in: 1997;26(2):136-7.
  13. O'Duffy E.K., Clunie G.P., Lui D., Edwards J.C., Ell P.J., Double blind glucocorticoid controlled trial of Samarium-153 Particulate Hydroxyapatite Radiation Synovectomy for Chronic Knee Synovitis, Ann Rheum Dis. 1999 Sep;58(9):554-8.
  14. Mikuls T.R., Kahn D., Utrie P.C., et al, Samarium-153-EDTMP in the treatment of refractory rheumatoid arthritis, Scand J Rheumatol. 2001;30(6):356-9.
  15. site para pesquisa: http://www2.uol.com.br/sciam/materia_capa_6.html
  16. Marques Neto, J.F., Brenol, J.C.T., Doença Óssea de Paget: Diagnóstico e Terapêutica, Revista de Ciências Médicas - PUCCAMP, Campinas, 1992, 1 (1): 17-25.

Autora
Dra. Sandra Caires Serrano
Pediatra, Neurologista Infantil e Clínica de Dor.
Titular do Departamento de Terapêutica Antálgica e Estereotaxia - Central da Dor do Hospital do Câncer - A. C. Camargo - Fundação Antônio Prudente - São Paulo.



Sites recomendados:
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