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Endocrinologia/Glândulas

Fator de Crescimento Semelhante à Insulina e o Crescimento

27/06/2005

Ron G. Rosenfeld, M.D.

From the Lucile Packard Foundation for Children's Health, Stanford University, Palo Alto, Calif.; and the Department of Pediatrics, Oregon Health and Science University, Portland

O crescimento em todas as espécies é um processo extraordinariamente complexo. O crescimento em humanos é caracterizado por um grande número de fases, que incluem o dramático crescimento fetal (a fase mais rápida do crescimento humano), desaceleração do crescimento imediatamente após o nascimento, uma fase de crescimento prolongado durante a infância, desaceleração pré-puberal e um "estirão" prolongado de crescimento na adolescência. Apesar de alguns destes aspectos serem semelhantes aos encontrados em outros mamíferos, outros são características somente da espécie humana, não sendo observados em outros primatas.

A dificuldade de interpretação da curva de crescimento humana é produto de sua complexidade, já que se origina de processo evolucionário somatório da ação de muitos genes, cujos efeitos se interpenetram, sendo o resultado desta interação o padrão de crescimento observado, que reflete a necessidade de crescimento da nossa espécie. Dada a complexidade dos vertebrados e especialmente dos padrões de crescimento da espécie humana, é razoável assumir que um grande número de fatores genéticos estejam envolvidos no controle da estatura, uma hipótese suportada pela existência de um grande número de patologias clínicas caracterizadas por alterações do crescimento. Também é surpreendente que uma série de elegantes pesquisas em ratos, complementadas por estudos de casos em humanos, tenham demonstrado, de forma convincente, a importância do sistema do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) em todas as fases do crescimento de mamíferos, incluindo o crescimento intra-uterino, crescimento na infância e na fase pré-puberal.

A existência do IGF foi primeiro proposto em 1957 com base em estudos indicando que o hormônio do crescimento não estimula diretamente a incorporação de sulfato na cartilagem, porém agia através de um fator sérico. Este fator foi originariamente chamado "fator de sulfatação", posteriormente de "somatomedina" e atualmente de fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I) e II (IGF II). Investigações posteriores demonstraram que o hormônio do crescimento (GH), após ligação ao seu receptor de membrana, inicia uma cascata complexa de sinalizadores que levam à transcriptação e regulação do gene para IGF I e outros genes relacionados. Assim, as características do crescimento de pacientes com deficiência grave de IGF, resultantes de homozigotos por mutação no gene do receptor de GH (ou GH transdutor do sinal da proteína sinalizadora e ativação da transcrição 5b), são indistinguíveis das encontradas em crianças com deficiência congênita de GH.

Estes pacientes tipicamente apresentam alterações mínimas do crescimento intra-útero, porém profundas alterações do crescimento pós-natal, diminuindo a importância do sistema GH-IGH no crescimento pós-natal. A contribuição do eixo GH-IGH no crescimento pré-natal é provavelmente menos clara, já que defeitos congênitos na secreção ou ação do GH têm efeitos limitados no crescimento intra-uterino, e a retirada experimental da hipófise somente diminui de forma mínima o crescimento pré-natal em animais.

O conceito da produção de GH independente de IGF tem importância na interpretação do crescimento fetal como é demonstrado em estudos com ratos mutantes com genes defeituosos para IGF ou seus receptores. A quebra dirigida do gene do rato para IGF-II resulta em redução de 40% do crescimento fetal e crescimento pós-natal normal. Ruptura do gene para IGF-I leva à diminuição semelhante no peso ao nascer, mas também é caracterizada por deficiência do crescimento pós-natal, assim ratos com lesão do gene crescem somente até 30% do tamanho normal de adultos. As conseqüências fenotípicas da deleção do gene para o receptor de IGF-I (IGF-IR), uma tirosino quinase da membrana que media as ações promotoras do crescimento das IGFs. Ratos com esta deleção têm peso ao nascer somente de 45% do normal e geralmente morrem em horas após o nascimento de insuficiência respiratória resultante de hipoplasia muscular.

A relevância destes achados em ratos para o estudo do crescimento humano é sustentado por relatos de pacientes com deficiência do crescimento pré e pós-natal, homozigotos para a deleção no gene IGF-1. A implicação clínica do defeito molecular no receptor de IGF-I ainda é menos definida atualmente. Pacientes com deleção do cromossomo 15q e conseqüente insuficiência aplóide para o gene IGF-IR geralmente têm retardo do crescimento, porém a contribuição potencial da perda de genes contíguos ainda não é clara. De forma similar, estudos que sugerem algum papel da resistência ao IGF na falência do crescimento dos Pigmeus africanos ainda não foram conclusivos, já que nenhum defeito molecular de base foi encontrado.

Um relato de Abuzzahab e colaboradores fornece evidências mais conclusivas de que anormalidades moleculares do receptor de IGF-I podem, como no modelo de ratos, resultar em anormalidade combinada do crescimento com alteração intra-uterina e pós-natal. Uma das 42 crianças com retardo do crescimento intra-uterino e baixa estatura subseqüente foi confirmada como heterozigota para mutação no gene IGF-IR. Em segundo estudo de crianças com baixa estatura, apesar de níveis séricos elevados de IGF-I, uma criança com história de retardo de crescimento intra-uterino foi identificada como heterozigota para mutação do gene IGF-IR.

A combinação destes dados de ruptura de gene no rato e estudo de casos em humanos estabelece um papel inquestionável do sistema IGF como motor principal do crescimento embrionário, fetal e pós-natal. A contribuição pré-natal do IGFs é em grande parte independente do GH, representando, presumivelmente, influências combinadas da suficiência placentária, nutrição fetal e insulina, considerando-se que todos estes fatores afetam a concentração fetal de IGF, além de outros fatores ainda não identificados. Logo antes do parto, a produção do IGF-I dependente de GH aparece como o fator crítico para a regulação do crescimento esquelético com contribuição direta de esteróides sexuais na época da puberdade.

Apesar de defeitos moleculares do sistema do IGF com freqüência aparecerem como causas raras de falência do crescimento intra-uterino ou pós-natal, os casos descritos por Abuzzahab e colaboradores fornecem evidências inquestionáveis de que o IGFs têm um papel fundamental no crescimento dos mamíferos.

NEJM Volume 349:2184-2186 December 4, 2003 Number 23

Aventis


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Publicado por: Dra. Shirley de Campos
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