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Oftalmologia/Olhos

Behçet: polimorfismo do gene C677t 5,10metilenetetrahidrofolato reductase

11/12/2005

O polimorfismo do gene C677t 5,10metilenetetrahidrofolato reductase em pacientes com Behçet com ou sem acometimento ocular


Yusuf Ozkul, Cem Evereklioglu, Murat Borlu, Serpil Taheri, Mustafa Calis, Munis Dundar, and Ozgur Ilhan

Resumo
Introdução:
Níveis séricos aumentados de homocisteína (HCy) foram relatados em pacientes com doença de Behçet (DB) com fator de risco estabelecido para acometimento vascular. Recentemente, demonstramos que níveis elevados de Hcy estão associados com acometimento ocular em tais pacientes. Por outro lado níveis elevados de Hcy podem ser resultantes de erros genéticos. Realmente, uma mutação no gene gene C677t 5,10metilenetetrahidrofolato reductase (MTHFR C677T) influencia o metabolismo de Hcy e, desta forma, o polimorfismo do MTHFR C677T provoca hiperhomocisteinemia.

Objetivo: Pesquisar um possível fator genético para a elevação de níveis plasmáticos de Hcy em pacientes com DB ao examinar a interação gene-gene com o polimorfismo MTHFR C677T, um fator crucial para o metabolismo de Hcy. Além disso, nós avaliamos eventuais associações entre o polimorfismo MTHFR C677T e a presença de acometimento ocular nestes pacientes.

Métodos: Um total de 59 pacientes com DB (25 homens e 34 mulheres) com idade média de 34,9 anos e 42 indivíduos pareados de acordo com a idade e o sexo (19 homens, 23 mulheres, idade média 32,2) foram incluídos nesta pesquisa. A mutação do gene MTHFR C677T foi estudada por meio de reação em cadeia de polimerase (PCR) e restrição do comprimento do fragmento do polimorfismo (RFLP) do fragmento do DNA genômico no nucleotídeo 677 em todos os indivíduos de ambos os grupos. O equilíbrio genético é assumido para freqüências de genes do polimorfismo do MTHFR C677T em ambas as amostras.

Resultados: O genótipo do gene MTHFR C677T diferiu entre os pacientes com Behçet e o grupo controle (TT: 11.9 vs. 1.9%; CT: 55.9 vs. 61.9%; CC: 32.2 vs. 35.7 %). O genótipo TT homozigoto foi mais freqüente em pacientes com DB do que no grupo controle, embora a diferença não tenha sido significante (p=0,980). Em pacientes com DB com acometimento ocular, no entanto, as freqüências do tipo homogenético TT (27,8%) foram significativamente mais altos que nos pacientes com DB sem acometimento ocular (1,9%, p=0.003, odds ratio=20.0). O genótipo TT foi associado com maior risco de acometimento ocular.

Conclusão: Níveis séricos elevados de Hcy podem ser resultado de um polimorfismo do MTHFR C677T com mais indivíduos TT do que genótipos CT e CC em pacientes com DB. Embora não tenhamos mostrado associação entre o polimorfismo MTHFR C677T e maior risco de aftas orais ou úlceras genitais, uma mutação neste gene foi associado a risco aumentado de acometimento ocular, sugerindo instabilidade genética com uma necessidade em potencial de início de terapia redutora de Hcy neste gurpo de pacientes.

5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism in Behçet’s patients with or without ocular involvement

Y Özkul1, C Evereklioglu2, M Borlu3, S Taheri1, M Calis4, M Dündar1 and Ö Ilhan2

1 Department of Medical Genetics, Erciyes University Medical Faculty, Kayseri, Turkey
2 Department of Ophthalmology, Erciyes University Medical Faculty, Kayseri, Turkey
3 Department of Dermatology, Erciyes University Medical Faculty, Kayseri, Turkey
4 Departments of Physical Medicine and Rehabilitation, Erciyes University Medical Faculty, Kayseri, Turkey

Correspondence to:
Dr Cem Evereklioglu
Sivas Cad Cebeci Apt A–Blok, 175/15, TR–38020, Kayseri, Turkey; evereklioglu@hotmail.com


ABSTRACT
Background: Increased serum levels of homocysteine (Hcy) have been reported in patients with Behçet’s disease (BD) with an established risk factor for vascular involvement. Recently, the authors demonstrated that elevated Hcy levels are associated with ocular involvement in such patients. On the other hand, elevated levels of Hcy can result from genetic errors. Indeed, a mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR C677T) gene influences Hcy metabolism and, therefore, MTHFR C677T polymorphism provokes hyperhomocysteinaemia.

Aim: To investigate the possible genetic factor for the elevation of plasma Hcy level in patients with BD by examining gene interaction with the MTHFR C677T polymorphism, a crucial factor of the Hcy metabolism. In addition, the authors aimed to evaluate if there is an association between the C677T polymorphism and the presence of ocular involvement in such patients.

Method: A total of 59 patients with BD (25 men, 34 women) with a mean age of 34.9 years and 42 age and sex matched healthy control subjects (19 men, 23 women; mean age 32.2) were included in this investigation. MTHFR gene polymorphism was investigated by the polymerase chain reaction (PCR) and restriction fragment length polymorphism (RFLP) of a genomic DNA fragment at nucleotide 677 in all subjects in both groups. The genetic equilibrium is assumed for the gene frequencies of the MTHFR polymorphism in both samples.

Results: The genotype of the MTHFR gene differed between the Behçet’s patients and control subjects (TT: 11.9 v 2.4%; CT: 55.9 v 61.9%; CC: 32.2 v 35.7 %). TT homozygous genotype was more frequently in BD patients than the controls, though the difference was not significant (p = 0.063). In BD patients with ocular involvement, however, the frequencies of MTHFR TT homogenetic type (27.8%) were significantly and statistically higher than those in BD patients without ocular involvement (4.9%, p = 0.022, odds ratio = 7.5), or the controls (2.4%, p = 0.003, odds ratio = 20.0). TT homozygous genotype was associated with an increased risk for ocular involvement.

Conclusion: Elevated serum levels of Hcy seem to be a result of C677T polymorphism of the MTHFR gene, with increased TT individuals over CC and CT genotype BD patients. Although no association was shown between the MTHFR reductase C677T polymorphism and the increased risk of oral aphtahe or genital ulcers, a mutation in this gene was associated with an increased risk of ocular involvement, suggesting genetic instability with a potential initiation of Hcy lowering therapy in this patient group.


Abbreviations: BD, Behçet’s disease; Hcy, homocysteine; MTHFR, methylenetetrahydrofolate reductase; PCR, polymerase chain reaction; RFLP, restriction fragment length polymorphism

Keywords: Behçet’s disease; methylenetetrahydrofolate reductase; gene polymorphism; ocular disease



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Publicado por: Dra. Shirley de Campos
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