- Fisiopatologia da nefrotoxicidade dos meios de contraste
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Clínica médica/Intensiva/Enfermagem

Fisiopatologia da nefrotoxicidade dos meios de contraste

25/02/2006

Andrezza Sanches Garófalo(1)
Oscar Fernando Pavão dos Santos(2)

(2) Prof. Dr. Professor Adjunto Livre Docente da Disciplina de Nefrologia

Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina

(1) Doutoranda da Disciplina de Nefrologia

Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina

1. Agentes de contraste

Agentes de contraste a base de iodo são utilizados para angiografia, urografia ou tomografia computadorizada. Esses compostos absorvem radiação (em escala proporcional à concentração de iodo na solução) e, em tese, não deveriam interagir com o organismo. Porém, na prática clínica, tem sido constatado que os agentes de contraste não são totalmente inertes e mostram um certo grau de interação e, apesar de serem usualmente seguros, o seu uso não é livre de efeitos colaterais incluindo reações de hipersensibilidade sistêmica, reações adversas cardíacas (hipertensão, taquicardia, arritmia), efeitos vasculares (agregação plaquetária, vasoconstrição, trombose) e efeitos adversos renais (1). A severidade dos efeitos colaterais depende basicamente de três fatores: a quantidade de agente utilizada, a natureza do composto e a pré-existência de fatores de riscos, que será discutida adiante.

A probabilidade de efeitos colaterais mais severos aumenta proporcionalmente à quantidade de agente de contraste que é utilizada nos procedimentos clínicos. São consideradas altas as doses de mais de 100 g de substância, que equivale a aproximadamente 50 g de iodo. 

As propriedades fisico-químicas do agente estão estreitamente relacionadas com os possíveis efeitos colaterais. Compostos monoméricos com carga iônica, como o diatrizoato, são automaticamente agentes de contraste de alta osmolaridade e são diluídos mais rapidamente do que os compostos de baixa osmolaridade ou isotônicos. Porém, a carga iônica é responsável por um aumento da interação do composto com biomacromoléculas, que é medido pelatendência desses compostos de se ligarem a proteínas, o que torna os agentes de contraste iônicos mais lesivos (2). Adicionalmente, compostos iônicos (de alta ou baixa osmolaridade) interferem na cascata de coagulação. 

A osmolaridade está relacionada com o número de moléculas independentes na solução. A osmolaridade é dada em mosm/kg e é proporcional à concentração do agente de contraste. Para 300 mg I/ml, a concentração varia de aproximadamente 300 mosm/kg para dímeros isotônicos até mais de 1500 mosm/kg para monômeros iônicos. A alta osmolaridade está claramente relacionada com efeitos como dor, vasodilatação e bradicardia. Em humanos, agentes de contraste de alta osmolaridade provocam redução significante do fluxo sanguíneo renal em comparação a agentes de contraste de baixa osmolaridade (3).

A hidrofilicidade é determinada usualmente pelo coeficiente de partição no sistema n-butanol/água ou n-octanol/água. Tem sido postulado que quanto maior a hidrofilicidade do composto, menor a chance de interação deste com biomacromoléculas. A baixa hidrofilicidade de alguns agentes de contraste tem sido apontada como responsável pelo aumento da incidência de efeitos colaterais neurais (4), ainda que esse mecanismo ainda não seja totalmente conhecido. 

1.2 Nefropatia induzida pelos agentes de contraste

O rim, como responsável pela maior parte da excreção de substâncias, é alvo de componentes tóxicos, incluindo o agente de contraste (que já é o segundo maior agente nefrotóxico na prática clínica). A nefropatia induzida pelos agentes de contraste pode ser definida de várias maneiras. As mais comuns são: aumentos absolutos nas concentrações séricas de creatinina (de 0.5 a 1mg/ml) ou aumentos proporcionais de creatinina de 25% a 50%. Normalmente, esse aumento ocorre de 48 a 72 horas após a administração do radiocontraste e a situação é normalizada de 7 a 10 dias. Entretanto, a insuficiência renal aguda pode se desenvolver e durar até 4 semanas. 

O radiocontraste é livremente filtrado pelo glomérulo, e não é secretado nem reabsorvido nos túbulos. O “clearence” dos agentes de contraste é semelhante ao da cretinina e a meia-vida é de 30 a 60 minutos. 

A importância do estudo do impacto no rim pelo radiocontraste aumenta à medida em que aumenta a frequência dos procedimentos clínicos que utilizam esse composto e os pacientes submetidos a esses procedimentos apresentam cada vez mais fatores de risco associados. 

1.2.1 Fatores de Risco

O principal fator de risco para o desenvolvimento da nefropatia induzida pelo agente de contraste é a insuficiência renal pré-existente, sendo que quanto menor a taxa basal de filtração glomerular, mais alta a incidência da nefropatia. 

Problemas cardíacos também predispõe o paciente ao desenvolvimento da nefropatia e a desidratação secundária à terapia diurética em associação com a vasoconstrição renal que ocorre nesses pacientes pode desempenhar papel fundamental nesse processo.

Diabetes aumenta o risco de desenvolvimento da nefropatia induzida pelos agentes de contraste quando associada a insuficiência renal; ou seja, pacientes diabéticos correm risco de apresentar nefropatia após procedimentos clínicos com radiocontraste igual a pacientes não-diabéticos, exceto quando a diabetes é acompanhada de insuficiência renal, que significa um risco maior que o dos pacientes que apresentam apenas insuficiência renal. Além disso, os pacientes diabéticos afetados pela nefropatia induzida por contraste desenvolvem oliguria e precisam de diálise com maior frequência.

A desidratação é um importante fator de risco para o desenvolvimento da nefropatia após uso de radiocontraste e, hidratar o paciente antes do procedimento clínico é uma das formas mais aceitas e usadas de evitá-la, como será discutido adiante.

1.2.2 Patogênese

O uso de agentes de contraste desencadeia uma resposta hemodinâmica renal bifásica, onde um período de vasodilatação inicial, que dura alguns segundos, é seguido de um período de vasoconstrição, que diminui o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular (5-7). Em animais desidratados, a vasoconstrição pode prolongar-se por até 24 horas (8).

Um período inicial exagerado de vasodilatação pode refletir uma distribuição anômala do fluxo sanguíneo intra-renal. A hipótese mais aceita atualmente é que a diminuição da resistência vascular no córtex renal, não acompanhado de uma paralela diminuição da resistência vascular na medula renal,causaria evasão de sangue da medula. 

Essa hipótese é embasada por experimentos com vasodilatadores (dopamina, manitol, peptídeo natriurético atrial) administrados imediatamente antes da injeção do radiocontraste. O aumento do fluxo renal sanguíneo após a injeção dos vasodilatadores foi incrementado após a injeção do contraste (9,10). Surpreendentemente, a resposta hiperêmica foi associada ao aumento da incidência da nefropatia induzida por contraste e os pacientes que apresentavam fluxo renal sanguíneo basal menor, foram os que tiveram os maiores aumentos da fração de filtração. Esses resultados corroboram a hipótese de uma distribuição anômala do fluxo sanguíneo causada por vasoconstrição arteriolar eferente (11). 

A diminuição do fluxo sanguíneo e da tensão de oxigênio causam necrose nos ramos espessos ascendentes medulares e aumentam a creatinina sérica nos dias subsequentes à administração dos agentes de contraste. Após injeção de radiocontraste, a tensão de oxigênio medular é significantemente menor do que a tensão de oxigênio cortical (12). Essa diferença poderia ser resultado da filtração de uma alta carga de solutos do agente de contraste, aumentando a entrega de sódio e cloro na alça de Henle, e consequentemente, aumentando também o consumo de oxigênio necessário para o transporte iônico. Porém,a diminuição da tensão de oxigênio intersticial medular é maior do que seria causada apenas pelo aumento do consumo de oxigênio e a diminuição da chegada de oxigênio à medula (diminuição do fluxo sanguíneo) é apontada como co-responsável nesse mecanismo. A desestabilização do equilíbrio entre forças vasodilatatórias e vasoconstritivas possui gênese multifatorial.

A endotelina é um peptídeo vasoconstritor de 21 aminoácidos sintetizado por células renais endoteliais e células mesangiais. Radiocontraste provoca a liberação de endotelina por células endoteliais in vivo e in vitro(13); in vivo, tanto a endotelina circulante quanto a endotelina urinária aumentam após a exposição ao radiocontraste (14). Quando o antagonista do receptor de endotelina é administrado antes do agente de contraste, a diminuição do fluxo renal sanguíneo e o aumento da creatinina sérica são ambos inibidos (15). 

A adenosina produz vasoconstrição através de receptores A1, embora também possa causar vasodilatação medular através de receptores A2 (16). A administração de radiocontraste aumenta a adenosina urinária (17) e a administração de teofilina (antagonista do receptor de adenosina) antes do radiocontraste atenua a diminuição do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular em pacientes com função renal normal ou previamente prejudicada (17,18).

A infusão de angiotensina II aumenta a hipóxia medular em ratos (19) e o bloqueio dos receptores específicos de angiotensina diminui parcialmente a resposta vasoconstritiva ao radiocontraste em animais (6). Adicionalmente, células mesangiais de ratos Wistar cultivadas na presença de radiocontraste liberam mais epinefrina e angiotensina II e menos vasopressina, num mecanismo que parece ser mediado por canais de cálcio. Em humanos, bloqueadores de canais de cálcio já mostraram ter efeito protetor renal dos danos causados pelo radiocontraste (3).

As espécies reativas de oxigênio (reactive oxygen species - ROS) têm sido muito estudadas na patogênese da nefropatia induzida pelo contraste e serão discutidas detalhadamente a seguir.

O desequilíbrio dos sistemas vasodilatatórios também tem sido apontado como uma das causas para a disfunção renal induzida pelo radiocontraste. A inibição da produção de prostaglandinas (substância vasodilatatória) e a inibição da síntese de óxido nítrico por L-NAME aumentam a nefrotoxicidade do contraste (20). A liberação de substâncias vasodilatatórias diminui com o dano endotelial, assim como em pacientes portadores de disfunção endotelial decorrente de diabetes, hipertensão ou doença arterioesclerótica vascular, que apresentam maior risco de desenvolver a nefropatia induzida por contraste. 

Além da isquemia produzida pelas mudanças hemodinâmicas, existem fortes evidências de que o radiocontraste apresenta uma citotoxicidade celular direta nos túbulos renais. Foi demonstrado in vitro que células de túbulo proximal cultivadas na presença de contraste apresentavam distúrbios de metabolismo, com a liberação de enzimas intracelulares e mudanças histológicas compatíveis com toxicidade (21). A enzima lisossomal N-acetil-b-D-glucosaminidase (NAG) e a aminopeptidase alanina (AAP), que são enzimas intracelulares do túbulo proximal (22-25), e proteínas de baixa peso molecular como a-1-microglobulina e b-2-microglobulina (26), que são normalmente filtradas e reabsorvidas no túbulo proximal, foram detectadas na urina de pacientes após a exposição ao radiocontraste. 

Nas horas que se seguem à exposição aos agentes de contraste, há um aumento da excreção de urato (27,28), que em pacientes desidratados pode aumentar a precipitação dessa substância e causar obstrução tubular. Esse seria também um mecanismo patofisiológico da nefropatia induzida por contraste. 

A figura 1 (1) resume os mecanismos aqui discutidos da patofisiologia da nefropatia induzida pelo contraste. Os agentes de contraste podem causar danos renais ou por nefrotoxicidade direta ou por causarem desequilíbrio nos fatores vasoativos causando isquemia renal, num processo agravado pelos fatores de risco que vulnerabilizam o rim. 

Radiocontraste

 

isquemia renal

 

nefrotoxicidade celular direta

 

fatores de risco

 

(via fatores vasoativos)

 

Nefropatia induzida por radiocontraste

Figura 1. Patofisiologia da nefropatia induzida pelo agente de contraste

1.2.3 Prevenção

Muitas estratégias têm sido propostas para prevenir a nefrotoxicidade induzida pelo agente de contraste. É importante evitar a exposição desnecessária de pacientes de alto risco aos procedimentos clínicos que utilizam o radiocontraste. Novas tecnologias têm sido desenvolvidas e o médico deve avaliar todas as possibilidades antes de se decidir pelo uso do agente de contraste. Por outro lado, caso seja realmente necessária a exposição do paciente ao radiocontraste, a dose utilizada deve ser a menor possível.

Apesar de alguns experimentos in vitro sugerirem que a hiperosmolaridade seja um fator mais importante de citotoxicidade do que a força iônica do radiocontraste, agentes de baixa osmolaridade não têm apresentado nenhuma vantagem para pacientes diabéticos e não-diabéticos com função renal normal. Entretanto, esses estudos têm usado pacientes bem hidratados em um amplo ensaio prospectivo randômico. Em pacientes com insuficiência renal, agentes de contraste de baixa osmolaridade reduzem significantemente a incidência da nefropatia induzida pelo radiocontraste, tanto pacientes diabéticos como pacientes não-diabéticos. 

A estratégia mais consistente e usada para prevenir a nefropatia induzida por agentes de contraste é a hidratação com fluido intravenoso. O pré-tratamento com solução salina é efetivo em prevenir a nefrotoxicidade do contraste, como sugerido por muitos estudos clínicos (29-31). Deve ser iniciado horas antes da exposição ao contraste e deve ser mantido por algumas horas após a infusão do contraste. Tem sido demonstrado que pacientes que recebem solução de 0,45% de NaCl a uma taxa de 1ml/kg por minuto, 12 horas antes e 12 horas após a administração do radiocontraste têm menor incidência de nefropatia quando comparados com pacientes que recebem furosemida ou manitol. Em outro ensaio prospectivo, pacientes que receberam furosemida apresentaram um aumento nos níveis de creatinina sérica após a infusão do radiocontraste quando comparados com o grupo tratado com solução salina, sugerindo que ocorre desidratação como resultado do tratamento com furosemida. Portanto, a administração de diuréticos deve sempre ser interrompida antes da exposição ao agente de contraste, a fim de prevenir a desidratação. Metformin é outra droga que deve ser descontinuada 48 horas antes ou depois da administração do radiocontraste, porque a acidose láctica tem sido constatada principalmente em pacientes com alterações moderadas a severas da função renal. 

Muitas outras drogas vasodilatadoras têm sido amplamente utilizadas para prevenir a vasoconstrição renal causada pelos agentes de contraste. Tanto dopamina (3.0 mg/kg por minuto, 24 horas antes e após a infusão do agente de contraste) como teofilina (5.0 mg/kg, 45 minutos antes da infusão do radiocontraste) foram eficazes em prevenir a redução da taxa de filtração glomerular (32,18). Entretanto, não deve ser esquecido que drogas vasodilatadoras também podem causar uma redução da pressão sanguínea ou uma vasodilatação preferencial do córtex renal e piorar ainda mais a circulação medular. É importante frisar que a hemodiálise efetivamente elimina o radiocontraste; entretanto, este procedimento não influencia na incidência e/ou nas consequências da insuficiência renal aguda relacionada com o agente de contraste.

A prevenção da nefropatia induzida pelo radiocontraste pode também ser feita pela administração oral dos agentes para evitar a admissão hospitalar e as terapias intravenosas antes do procedimento clínico. Teofilina oral e bloqueadores dos canais de cálcio (33) foram usados antes da exposição ao agente de contraste e atenuaram a diminuição da função renal de acordo com estudos feitos em animais e humanos. 

Atualmente têm sido muito estudadas as estratégias de prevenção de danos renais pelos agentes de contraste por agentes antioxidantes, como a N-acetilcisteína (34). Esse campo de pesquisa relativamente novo mostra-se bastante promissor e será discutido em maiores detalhes adiante. 

As principais formas de prevenir a nefropatia induzida pelos agentes de contraste estão resumidas na tabela 1 (1).

 

Tabela 1. Estratégias de prevenção da nefropatia induzida pelo agente de contraste

Uso de tecnologias alternativas (sem radiocontraste)

Agentes de contraste de baixa osmolaridade

Hidratação vigorosa antes e após a administração do radiocontraste

Descontinuação de diuréticos

Descontinuação de metformin

Drogas vasodilatadoras: dopamina e teofilina

Bloqueadores dos canais de cálcio

2. Espécies reativas de oxigênio

O oxigênio normalmente aceita 4 elétrons e é, então, convertido em água. Porém, a redução parcial de oxigênio ocorre nos sistemas biológicos gerando as espécies reativas de oxigênio, que são potencialmente lesivas a proteínas, ácidos nuclêicos e lipídios. A redução sequencial do oxigênio é a seguinte:

oxigênio Þ ânion superóxido Þ peróxido de hidrogênio Þ radical hidroxil

O ânion superóxido e o peróxido de hidrogênio, as primeiras espécies a serem geradas, são compostos relativamente não-danosos por não serem altamente reativos, sendo que o peróxido de hidrogênio é o produto final mais comum dos sistemas geradores das espécies reativas de oxigênio. Porém, na presença de metais de transição como Fe(II) e Cu(I) eles são convertidos no radical hidroxil, que é extremamente lesivo por ser capaz de reagir com quase todas as substâncias orgânicas. Essa reação, que é chamada de oxidação catalisada por metais e está ilustrada abaixo (reação 1), não é a única forma de geração de radicais hidroxil, já que a radiação ionizante também é capaz de formar esses radicais.

H2O2 + Fe(II)/Cu(I) ® HO· + OH- + Fe(III)/Cu(I)                     (1)

Quando o peróxido de hidrogênio combina-se com ferro ou cobre, o dano seria limitado à modificação de resíduos de aminoácidos nos sítios de ligação de metais das proteínas, onde estariam concentrados esses íons. Porém, essa combinação inicial pode resultar em uma reação em cadeia. Após a oxidação sítio-específica das proteínas, a ligação de ferro ou cobre nesses sítios de ligação com metais é seguida de uma reação com peróxidos que irá gerar mais espécies reativas de oxigênio, que, por sua vez, irão preferencialmente oxidar resíduos de aminoácidos de sítios de ligação com metais de outras proteínas (35-38). Esse fenômeno gera perda de atividade catalítica das células (39).

O ânion superóxido pode reagir com o óxido nítrico (reação 2), dando origem ao peroxinitrito, que é capaz de modificar resíduos de tirosina, triptofano, cisteína e metionina. 

NO· + O2-® ONOO -                                                                                  (2)                                         

Além disso, o peroxinitrito pode comprometer seriamente a transdução de sinais intracelulares por interferir no ciclo de interconversão de tirosina de proteínas regulatórias, que afeta a conversão entre a formas fosforilada e não-fosforilada das proteínas-alvo.

A oxidação mediada pelas espécies reativas de oxigênio de alguns resíduos de aminoácidos como a lisina, argenina e prolina, leva à formação de grupos carbonil (40-42). Grupos carbonil também podem ser formados como consequência de reações secundárias de cadeias laterais de alguns aminoácidos com produtos de oxidação lipídica, ou açúcares reduzidos ou seus produtos de oxidação (43,44). Alguns grupos carbonil contribuem para o acúmulo de formas oxidadas de proteína, pois não só são resistentes à degradação proteolítica por proteasomas, como também inibem sua habilidade de degradar proteínas em sua forma oxidada (45,46). Como os grupos carbonil são os principais produtos de reações de oxidação mediada pelas espécies reativas de oxigênio, foram desenvolvidos métodos muito sensíveis para a quantificação desses grupos carbonil, que se tornaram marcadores para a modificação oxidativa de proteínas (47). A peroxidação lipídica das membranas celulares e lipídios plasmáticos induz a formação de moléculas similares a prostaglandina (como F2-isoprostanato) e grupos carbonil reativos como malondialdeído (MDA), que é capaz de interagir com resíduos de lisina de proteínas-alvo com consequente dano celular (48,49). Portanto, os métodos de dosagem da molécula MDA são parâmetros para medir a peroxidação lipídica dos sistemas biológicos.

A oxidação de proteínas (medida pela formação dos grupos carbonil) está associada a situações de estresse oxidativo, como isquemia-reperfusão (50,51), hiperóxia (52,53), tabagismo (54), administração de estrógeno (53,55), ventilação artificial (56), exercícios forçados (52,57), deficiência de magnésio (58) e em células de cultura expostas a peróxido de hidrogênio (59) ou xantina-oxidase/xantina (60). Níveis elevados de grupos carbonil também estão associados com várias doenças relacionadas com a idade, e frequentemente a formação desses grupos está intimamente ligada à progressão da doença. Podemos citar a doença de Alzheimer (61), a doença de Parkinson (62), diabetes (63), artrite reumatóide (64), distrofia muscular (65), indução de tumores renais (66) e displasia broncopulmonar (56). Algumas dessas doenças não só estão relacionadas com o aumento dos grupos carbonil como também com aumento de sulfóxido de metionina e de derivados nitrados de tirosina. 

O envelhecimento é acompanhado por perda da capacidade proteolítica e acúmulo de formas de enzimas cataliticamente menos ativas e termicamente mais sensíveis (67). Foi proposto que a modificação oxidativa de proteínas que acompanha normalmente o envelhecimento seria responsável pela diminuição do “turnover” das enzimas, o que possibilitaria mudanças conformacionais espontâneas que tornassem as enzimas menos ativas e mais sensíveis à desnaturação pelo calor (68). Algumas proteínas são mais suscetíveis ao dano oxidativo causado pelo envelhecimento. Por exemplo, a enzima aconitase (que é uma enzima chave no ciclo do ácido cítrico) de moscas domésticas aumenta distintamente mais os grupos carbonil do que outras proteínas (69), mostrando ser alvo preferencial do dano oxidativo. A perda da atividade da aconitase pode bloquear o fluxo normal de elétrons para o seu aceptor final normal, o oxigênio. Consequentemente, metabólitos reduzidos como NADH serão acumulados, o que aumenta a taxa de auto-oxidação e oxidação catalisada por metais. Portanto, a oxidação de enzimas-chave, como a aconitase, pode iniciar uma cascata auto-amplificante com o potencial de gerar um aumento dramático das formas oxidadas de proteínas celulares. 

2.1 Espécies reativas de oxigênio e agentes nefrotóxicos

Várias evidências indicam que as espécies reativas de oxigênio são importantes mediadoras de lesões teciduais isquêmicas, tóxicas e mediadas pelo sistema imune. Experimentos indicam que as espécies reativas de oxigênio estão intimamente relacionadas com nefropatia induzida por agentes de contraste (70,71) e são conhecidas por causarem dano glomerular em vários modelos de isquemia renal e inflamação (72-80). 

Bloqueadores de canais de cálcio e teofilina, que inibe a adenosina, atenuam a redução da taxa de filtração glomerular, que normalmente segue a administração de radiocontraste (81,82) e tanto o cálcio quanto a adenosina estão envolvidos em reações que liberam espécies reativas de oxigênio. 

Agentes nefrotóxicos aumentam a geração de peróxido de hidrogênio, ânion superóxido e radical hidroxil nas mitocôndrias do córtex renal (83,84), como acontece na administração da gentamicina, um antibiótico aminoglicosídio que é usado no combate a infecções causadas por bactérias gram-negativas. Os aminoglicosídios são os maiores agentes nefrotóxicos usados na prática médica, responsáveis por 15% de todos os casos de insuficiência renal aguda e o seu efeito deletério nas membranas celulares parece ser fundamental na patogênese da nefrotoxicidade causada por essa substância. 

O ânion superóxido é capaz de liberar ferro do estoque da proteína ferritina, que normalmente equilibra a quantidade de ferro celular convertendo-o em sua forma inerte. Se o agente nefrotóxico aumenta a produção de ânion superóxido, consequentemente há o aumento do ferro liberado do estoque celular, que irá aumentar as reações de oxidação catalisada por metais (responsáveis pela geração de mais espécies reativas de oxigênio) e iniciar a peroxidação lipídica. O citocromo P-450, que é encontrado especialmente em grandes quantidades nas células do túbulo proximal, também é uma fonte de ferro catalítico. Inibidores do citocromo P-450 (cimetidina e butóxido piperonil) mostraram ser protetores emmodelos de insuficiência renal aguda causada pela administração de glicerol.

A glutationa é um tripeptídio presente em altas concentrações em todas as células mamíferas (85-87) e, dentre as suas diversas funções, protege as células do estresse oxidativo. Agentes nefrotóxicos podem causar depleção da glutationa, situação que dura até 16 horas após administração do agente (88). A depleção experimental de glutationa por L-butationa-(S,R)-sulfoximina (BSO) aumenta o dano tecidual causado por estresse oxidativo (89-92), assim como a administração de glutationa juntamente com o agente nefrotóxico, atenua os efeitos renais deletérios do último.

Agentes nefrotóxicos também podem causar contração glomerular, resultando em importante diminuição da taxa do filtrado glomerular. A administração de catalase ou superóxido dismutase, dois agentes importantes de neutralização das espécies reativas, pode reverter essa situação (93). Isso prova que a contração glomerular causada pelos agentes nefrotóxicos é mediada pelas espécies reativas de oxigênio.

Finalmente, as espécies reativas de oxigênio, que são geradas em grandes quantidades após administração de agentes nefrotóxicos, são capazes de induzir a apoptose de células epiteliais do túbulo renal pela clivagem de DNA devido a ativação de endonucleases (94).

3. Antioxidantes

A formação de espécies reativas de oxigênio é um processo comum que pode decorrer de processos metabólicos normais como a auto-oxidação de formas reduzidas de carreadores de elétrons (como o NADPH), flavinas reduzidas, citocromo P-450, reações inflamatórias, síntese de óxido nítrico, reações catalisadas pelas oxidases, peroxidação lipídica, reações de glicação/glicoxidação, e reações catalisadas por metais. Fatores ambientais podem aumentar a atividade dos sistemas geradores de espécies reativas de oxigênio, como irradiação (raios-x, raios-g, luz ultravioleta) e poluentes na atmosfera (ozônio, N2O2, NO2, fumaça de cigarro). 

Para evitar o dano celular por todos esses processos, os sistemas biológicos desenvolveram uma bateria de antioxidantes que podem converter as espécies reativas em derivados inativos. Os antioxidantes mais importantes são as enzimas superóxido dismutase (SOD), catalase, glutationa peroxidase (GPx), glutationa-S-transferase (GST), peroxidases tiol-específicas, metionina sulfóxido redutase, tioredoxina redutase, glutationa redutase; proteínas ligantes de metal como ceruloplasmina, ferritina, transferina; metabólitos e co-fatores como NADP+/NAPH, NAD+/NADH, ácido lipóico, ácido úrico, bilirrubina; componentes da dieta como vitamina A,C e E; íons de metal como Mg2+, Mn2+, Zn2+.

O interesse em antioxidantes radioprotetores vem aumentando vertiginosamente de 1950 até os dias atuais, tanto pela possibilidade de acidentes nucleares quanto pela necessidade de radioterapia no tratamento de tumores, onde se deve tentar o máximo de proteção aos tecidos normais, mas não aos tecidos tumorais (que seriam destruídos pela radiação). Foram estudadas substâncias radioprotetoras como os fosforotioatos (WR-2721, WR-151327, WR-3689), que são compostos precursores de aminotióis livres ativos. A ação dessas drogas é uma combinação de efeitos: neutralização de radicais livres induzidos pela radiação antes que eles interajam com biomoléculas, hipóxia induzida, formação de disulfídios, neutralização de metais, reparo do DNA e estabilização do genoma.

3.1 N-acetil-L-cisteína

Dentre os antioxidantes tióis, a N-acetil-L-cisteína (NAC) é um dos compostos menos tóxicos. Sua toxicidade letal é comparável a da glutationa, e a toxicidade comportamental (que é medida por alterações na atividade locomotora) é praticamente nula (95). 

A N-acetilcisteína tem sido usada na terapia experimental de diversas doenças, incluindo a toxicidade do paracetamol e AIDS (96). A diversidade de aplicações de NAC deve-se às propriedades farmacológicas do grupo tiol cisteinil, que reage principalmente com radicais hidroxil e ácido hipoclórico e, em menor escala, com peróxido de hidrogênio e ânion superóxido.

A N-acetilcisteína tem sido testada em estudos que procuram uma terapia capaz de amenizar o impacto de danos teciduais no rim. Estudos com NAC mostram sua ação vasodilatatória que amenizaria os efeitos do radiocontraste (97,98). 

Aumento dos níveis intracelulares de glutationa protege os túbulos proximais renais de anóxia in vitro (99), e um dos efeitos antioxidantes indiretos de NAC é aumentar a biossíntese de glutationa. Após a administração de NAC, verifica-se um aumento de glutationa intracelular renal (100).

O endotélio vascular desempenha um papel importante no controle das funções renais e atualmente já é conhecido que o óxido nítrico (NO) participa do mecanismo regulatório do fluxo sanguíneo renal, da taxa de filtração glomerular e da excreção de sódio e água. Disfunções endoteliais estão intimamente relacionadas com os danos teciduais após isquemia/reperfusão (101) e nesse modelo experimental, a inibição de NO afetou a recuperação do fluxo sanguíneo renal (102), mostrando que é um importante fator de manutenção do fluxo após o dano causado pela isquemia/reperfusão no leito vascular. Adicionalmente, a inibição da atividade da enzima óxido nítrico sintetase (NOS) exacerba a perda da função renal durante a hipóxia/reperfusão (103). NAC previne a tolerância aos efeitos vasodilatatórios dos nitratos (104) e potencializa a resposta anti-hipertensiva ao captopril e enalaprilat em ratos espontaneamente hipertensivos num mecanismo dependente de NO (105). A hipótese sugerida é que o grupo tiol de NAC combina-se com o NO formando S-nitrosotiol, que é uma forma mais estável de NO e um potente ativador de guanilato-ciclase (105-107). 

Estresse oxidativo renal causado por isquemia ativa a via das quinases Jun NH2-terminal (108-110), ativando a expressão de genes como c-fos e c-jun (111-114) e, consequentemente, afetando fatores de transcrição que interferem na taxa de filtração glomerular. A administração de NAC antes e imediatamente após a isquemia renal inibe a expressão dos genes c-fos e c-jun e diminui a perda da função renal induzida após a reperfusão (115). Se NAC diminui a expressão desses genes pelas suas propriedades antioxidantes ou por outro mecanismo ainda não é conhecido.

A ativação de macrófagos e a deposição de imunocomplexos em modelo murino de glomerulonefrite autoimune (116), o desafio intravenoso com endotoxina (117) e a exposição in vitro a interleucina-1b e fator de necrose tumoral a (118) induzem a expressão na superfície de células mesangiais da molécula de adesão da superfamília das imunoglobulinas, VCAM-1. Para tanto, o fator nuclear kB (NF-kB) é induzido por agentes que, nas células mesangiais, geram peróxido de hidrogênio e ânion superóxido intracelulares (80). A expressão de VCAM-1 traz como consequência a atração de linfócitos polimorfonucleares.NAC bloqueia a expressão de VCAM-1 na superfície de células mesangiais e o fator nuclear kB, provavelmente por inibir a geração de espécies reativas de oxigênio intracelularmente (119). 

Ainda, NAC abranda os efeitos deletérios da isquemia renal provocada pela oclusão da artéria renal durante 50 minutos (115) e pela oclusão da veia cava inferior durante 90 minutos (120), melhora a função renal na síndrome hepatorenal (121) e previne a redução da função renal induzida por radiocontraste (34).

4. LinfócitosTCD4+

Modelos murinos de artrite reumatóide e o lupus eritrematoso têm sido úteis no estudo das manifestações clínicas de inflamações (122,123), linfoproliferação e glomerulonefrite. Nesses modelos, o tratamento com anticorpos monoclonais anti-TCD4+ amenizam essas manifestações clínicas (124). Em modelo murino de lupus, verificou-se que a depleção de clones TCD4+ suprimia a autoimunidade (125) e pacientes com artrite reumatóide têm sido tratados adicionalmente com anticorpos monoclonais que reduzem substancialmente a população de linfócitos TCD4+ (126-130).

Muitos estudos histológicos de glomerolunefrite humana têm associado o acúmulo glomerular de células T com o dano renal (131-135), mesmo na ausência de depósito de imunocomplexos (136). Em biópsias, as células T predominantes são as TCD4+, ainda que haja um número razoável de células TCD8+. Células T também são observadas em modelos experimentais de glomerulonefrite em ratos (137-139) e camundongos (140,141). Ratos tratados com anticorpo contra membrana basal glomerular desenvolvem uma severa glomerulonefrite proliferativa, que é amenizada com a depleção de células TCD4+ (138). Camundongos deficientes em células TCD4+ não apresentam glomerulonefrite após administração de antígeno nefritogênico, ao contrário de camundongos normais e camundongos deficientes em células TCD8+ (142). 

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