Hipertensão/Pressão Alta - Rim e Hipertensão
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Hipertensão/Pressão Alta

Rim e Hipertensão

16/06/2003

 



Dr. Istênio F. Pascoal, médico nefrologista,  Doutor em Nefrologia pela USP, Pesquisador Associado CNPq/UnB - Disciplinas de Nefrologia e de Obstetrícia da Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade de Brasília,Brasília-DF
Décio Mion Jr, Doutor em Medicina e Chefe da Unidade de Hipertensão Arterial do Hospital das Clínicas,disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, (USP)



I - INTRODUÇÃO

 O rim e a hipertensão arterial interagem de maneira íntima e complexa.  O debate se a hipertensão é a causa ou a consequência da doença renal não tem apenas importância acadêmica. No exame de um caso isolado, muitas vezes é difícil determinar se o rim está originando ou sendo vítima da hipertensão, evidenciando que etiologias diferentes podem ser clínica e laboratorialmente superponíveis.  Não obstante, a hipertensão é agora citada como causa da insuficiência renal de 25% dos pacientes iniciando tratamento dialítico crônico nos EUA.  Diálise e transplante são terapêuticas extremamente dispendiosas e a prevenção da lesão renal associada à hipertensão assume também grande importância econômica.

 Enquanto a hipertensão primária tem sido atribuída, em parte, a alterações intrínsecas no manuseio renal de sódio, a hipertensão secundária é mais comumente causada por doença renal parenquimatosa. Hipertensão sistêmica, seja primária ou secundária, é o fator de risco mais importante para a perda progressiva da função renal. Ademais, a grande maioria dos pacientes com doença renal desenvolve ou agrava a hipertensão sistêmica à medida que a função renal diminui.

A principal repercussão morfológica renal da hipertensão é genericamente denominada nefroesclerose, que pode ser caracterizada como benigna ou maligna. Enquanto a progressão da insuficiência renal é dramaticamente rápida em pacientes com hipertensão maligna não tratada, o curso do envolvimento renal na hipertensão benigna é muito variável, embora quanto mais intensa e duradoura a hipertensão, tanto mais grave a lesão e o consequente impacto sobre a função renal.

 A via pela qual a hipertensão lesa o rim ainda não está completamente conhecida. Poderia ser através do aumento da espessura arteriolar e diminuição do lumen - levando à isquemia e glomeruloesclerose - ou pelo aumento da pressão intraglomerular, que igualmente pode causar glomruloesclerose. De maior interesse é que enquanto o curso da doença renal é acelerado na vigência de hipertensão arterial persistente, a diminuição da pressão arterial retarda, e algumas vezes previne, a perda da função renal.
 

II - RIM COMO CAUSA DE HIPERTENSÃO ARTERIAL PRIMARIA

 A pressão arterial e determinada pelo debito cardíaco e a resistência periférica total. Hiper-reatividade cardíaca, resultando em aumento do débito cardíaco, e hiper-reatividade vascular, causando aumento da resistência periférica total, são os cenários fisiopatológicos presentes, em diferentes combinações e intensidades, nas diversas formas de hipertensão arterial.  Vários fatores genéticos e ambientais, atuando sobre muitos órgãos e sistemas, têm sido implicados na gênese da hipertensão.  Múltiplas anormalidades na função renal parecem ter papel crítico no início, no desenvolvimento e na manutenção da hipertensão primária, a saber:

a) Sódio e volume

 Desde ha muitos anos, alteração no manuseio renal de sódio tem sido implicada na patogenese da hipertensão primaria humana. Em 1963, Ledigham e Cohen(2) propuseram que a hipertensão seria iniciada por uma expansão do volume plasmatico e do liquido intersticial. Isto resultaria em aumento da pressão venosa central, do debito cardíaco e, finalmente, dos níveis da pressão arterial. Este estado hipertensivo, recém desenvolvido, aumentaria a diurese visando a impedir o acumulo posterior de liquido extracelular. Subsequentemente, ocorreria aumento na resistência vascular periférica e o debito cardíaco tenderia a voltar ao normal, transformando a fase crônica da hipertensão em um processo mediado predominantemente pelo aumento da resistência vascular periférica. A necessidade de maior pressão de perfusão renal para excretar a carga de sal e água aumentada, devido a algum defeito renal desconhecido, tornaria alguns indivíduos susceptíveis ao desenvolvimento de hipertensão. Experimentos de transplantação cruzada, nos quais rins transplantados de animais hipertensos induziram hipertensão em animais previamente normotensos, enquanto rins de doadores normotensos normalizaram a pressão arterial em receptores hipertensos(3), aumentaram a crença da importância do rim na gênese da hipertensão. Guyton et al(4) ampliaram estes conceitos e sugeriram que a hipertensão primaria e caracterizada por anormalidades no fenômeno de natriurese pressorica, isto e, inicialmente haveria uma inabilidade do rim em excretar um volume adequado de urina, na vigência de níveis normais da pressão atrelai. Assim, o fluido se acumularia no corpo, ate que a pressão arterial aumentasse o suficiente para balancear a excreção com a ingesta de líquidos. A elevação da pressão arterial sistêmica aumentaria o fluxo sangüíneo para virtualmente todos os tecidos do corpo. Em resposta, um mecanismo local de controle do fluxo sangüíneo (mecanismo de autorregulação)  aumentaria a resistência vascular periférica, restaurando a normalidade da perfusão. O preço biológico para esta adaptação chama-se "hipertensão arterial". Mais recentemente, Brenner et al(5) consideraram a reduzida capacidade de excreção renal de sódio, e o consequente desenvolvimento de hipertensão arterial, como sendo uma resposta adaptativa a diminuição congênita do numero de nefrons funcionantes, a semelhança do que ocorre na doença renal adquirida ou na ablação renal cirúrgica. Uma vez estabelecida a hipertensão, outros fatores, tais como aumento da resistência vascular periférica e alterações estruturais na vasculatura renal e extrarrenal, tendem a perpetuar o processo e tornar a hipertensão arterial mantida.

b) Sistema renina-angiotensina

 O sistema renina-angiotensina clássico consiste de renina produzida pelo rim, do substrato da renina (angiotensionogenio)  produzido pelo fígado, e da enzima conversora da angiotensina (ECA), localizada nos pulmões. Sabe-se agora que muitos tecidos contem renina, angiotensinogenio e ECA e podem sintetizar angiotensina II, independentemente da renina e seu substrato circulantes. Eles agem localmente como fatores de crescimento, neurotransmissores e constritores do músculo liso. Genericamente, a secreção de renina pelo rim e estimulada quando ocorre diminuição da volemia, da pressão arterial sistêmica ou do liquido corpóreo total. Os mecanismos intrarrenais primários que regulam a liberação de renina, sob circunstancias fisiológicas normais, são 1) a carga de cloreto de sódio na macula densa, e 2) o sensor barorreceptor da arteriola aferente. Ambos os mecanismos funcionam em cada nefron, o qual regula a liberação de renina do seu próprio aparelho justaglomerular. Baixa concentração de cloreto de sodio na macula densa e baixa pressão aferente estimulam a liberação de renina. De acordo com Sealey e Laragh(6), muitos pacientes com doenca hipertensiva exibem um defeito no qual a secreção de renina nao diminui em resposta a uma dieta hiperssodica ou face a persistente elevação da pressão arterial media. Em contraste, individuos normais prontamente reduzem a secreção renal de renina para niveis muitos baixos mediante a ingestao de sal ou mesmo discreta elevação da pressão arterial. Assim, um nivel normal de renina plasmatica pode ser considerado "inapropriado" ou francamente anormal em um individuo hipertenso. Apenas 20% dos pacientes com hipertensão primaria respondem a estes estimulos com marcada supressão de renina, como fazem os individuos normais. Uma hipotese atraente para esta elevação inapropriada de renina e a da "heterogeneidade do nefron". De acordo com esta teoria, uma subpopulação de nefrons isquemicos devido a estreitamento da arteriola aferente, nao excreta sal adequadamente e secreta renina continuamente. O nivel inapropriado de renina, assim gerado, poderia perturbar a natriurese adaptativa dos nefrons vizinhos. A situação resultante, em que ha elevada retenção de sodio para o nivel de renina plasmatica, isto e, um produto sodio-renina plasmatica elevado, poderia provocar hipertensão. A correção da hipertensão pelo uso de agentes que bloqueiam angiotensina II (inibidores da ECA) ou suprimem a secreção de renina renal (betabloqueadores), são evidencias adicionais de que este mecanismo pode participar da genese da hipertensão essencial.

c) Sensibilidade a sal

 Alterações no balanco de sodio e do volume do liquido extracelular tem efeitos diferentes em individuos normais e hipertensos. Embora a maioria dos estudos populacionais nao assegure evidencias consistentes para uma relação causal entre sal e hipertensão, alguns deles sugerem que o sal, se nao suficiente, pode ser necessario para o desenvolvimento de hipertensão. Mesmo quando respostas individuais são examinadas, observa-se que a pressão arterial de alguns individuos responde a manipulação dietetica de sodio (sal-sensiveis), enquanto a de outros nao (sal-resistentes)(7,8). Embora diferentes criterios tem sido utilizados para definir a "sensibilidade a sal", algumas caracteristicas populacionais tem sido identificadas e alguns mecanismos fisiopatogenicos sugeridos. Individuos sensiveis a sal tendem a ser mais velhos, ter niveis mais baixos de renina plasmatica e elevação dos niveis de catelocaminas plasmaticas ou urinarias(9). Tem sido proposto que alteração no manuseio renal de sodio pode ser responsavel pela sensibilidade a sal, mas esta possibilidade nao esta ainda convincentemente demonstrada. Em pessoas saudaveis e em animais de experimentação a restrição dietetica de sal tende a aumentar e a sobrecarga de sal tende a diminuir os niveis plasmaticos de norepinefrina, enquanto que em pacientes com hipertensão "sensivel a sal" os niveis de norepinefrina nao são suprimidos durante sobrecarga de sal. Estes achados sugerem que a ausencia de supressão da atividade simpatica pode contribuir para a sensibilidade a sal. Igualmente, um desbalanco entre norepinefrina (anti-natriuretica) e dopamina (natriuretica) poderia contribuir. A maioria dos pacientes com hipertensão sensivel a sal nao aumenta a excreção urinaria de dopamina frente a uma dieta hipossodica(10). Finalmente, parece ser o cloreto, mais do que o sodio, o responsavel pelo aumento na pressão arterial.

d) Sistema nervoso simpatico renal

 Ha abundante inervação adrenergica no rim, incluindo arteriolas aferente e eferente, tubulos proximal e distal, alca ascendente de Henle e aparelho justaglomerular. Ainda, o sistema nervoso simpatico renal modula a liberação de renina via receptores beta-adrenergicos e controla a hemodinamica renal via receptores alfa-adrenergicos. Aumento na atividade do simpatico renal poderia contribuir para a genese da hipertensão arterial atraves de varios mecanismos : aumentando a reabsorção tubular de agua e sodioaumentando a secreção de renina e a formação de angiotensina II, aumentando a resistencia vascular renal e reduzindo o ritmo de filtração glomerular. Um aumento primario da atividade do simpatico renal poderia produzir retenção de sodio por multiplos mecanismos. Efetivamente, a atividade do simpatico renal esta aumentada em varios modelos de hipertensão experimental(11). Denervação renal resulta em elevação na excreção de sodio, alem de retardar o desenvolvimento ou atenuar a magnitude da hipertensão se praticada antes do inicio da hipertensão(12). Varios achados em hipertensão humana implicam o sistema nervoso simpatico nesta cadeia patogenetica. Ha uma resposta vasodilatadora renal aumentada a administração de antagonistas de alfa-adrenorreceptor dentro da arteria renal. Pacientes com hipertensão primaria tambem apresentam niveis elevados de norepinefrina na veia renal(13). Finalmente, individuos uremicos hipertensos tem atividade aumentada do sistema nervoso simpatico periferico(14). Assim, varias linhas de evidencia sugerem um importante papel para a inervação simpatica renal na patogenese da hipertensão primaria.

e) Mecanismos hipotensores renais

 Desde 1936 inumeros estudos foram realizados para avaliar o mecanismo pelo qual a remoção de ambos os rins causa hipertensão sistemica (hipertensão renopriva). Alguns dados sugeriram que este efeito se devia a ausencia da ação vasodilatadora normal de varias substancias sintetizadas pelo rim(15), enquanto outros indicavam que a pressão arterial aumentava devido a inevitavel retenção de volume (hiperhidratação). Enfim, quais as razoes porque a presenca de tecido renal mantem a pressão arterial normal e sua ausencia causa hipertensão ?  Varias possibilidades existem, mas a unica com embasamento experimental suficiente e a da produção de substancias vasodilatadoras pelo rim normal, na ausencia das quais a pressão arterial se eleva. Prostaglandinas, o sistema cinina-calicreina e, mais recentemente, os fatores relaxantes derivados do endotelio (EDRFs), agindo isolada ou combinadamente, são, atualmente, os melhores candidatos para essa função.

f) Modelos experimentais

 Modelos geneticos de hipertensão experimental tem sido desenvolvidos com o objetivo de mimetizar a patogenese da hipertensão primaria humana. Os mais comumente usados são as cepas de ratos espontaneamente hipertensos (SHR - spontaneously hypertensive rats) e Dahl sensivel a sal. Os ratos do modelo SHR desenvolvem hipertensão sem necessidade de manobras adicionais tais como sobrecarga de sal, e apresentam complicações em orgaos alvos. A semelhanca da hipertensão primaria humana, a patogenese da hipertensão no SHR parece ser heterogenea : anormalidades celulares, no sistema nervoso central, neurohumoral e renais tem sido observadas. E um modelo com renina normal e resistente a sal. A despeito do debate sobre a aplicabilidade do SHR a hipertensão humana, este modelo tem sido muito util na avaliação dos efeitos anti-hipertensivos de muitas drogas(16). A cepa Dahl sensivel a sal foi desenvolvida em 1961. Ao contrario do SHR, fatores ambientais, alem de geneticos estao envolvidos no desenvolvimento da hipertensão(17). Aumento na ingesta de sal e necessario a rapida e completa expressão da hipertensão e este fato tem conferido um papel central ao rim. Como seria esperado, em vista da dependencia de sodio, este e um modelo experimental com renina baixa. Um novo modelo de hipertensão arterial sistemica tem sido obtido em ratos atraves da inibição cronica da sintese do oxido nitrico, que parece ser o principal fator relaxante derivado do endotelio(18,19). A administração continua de Nitroarginina, que bloqueia a sintese do oxido nitrico, causa hipertensão arterial, vasoconstricção e hipoperfusão renal, queda do ritmo de filtração glomerular, aumento dos niveis plasmaticos de renina, aumento da atividade simpatica renal(20), obliteração arteriolar focal e necrose fibrinoide do glomerulo(19).

III - RIM COMO CAUSA DE HIPERTENSÃO SECUNDARIA

  Em 1914, Volhard e Fahr achavam que todos os casos de hipertensão eram secundarios a doenca renal. Esta hipotese foi amplamente aceita ate os anos 40, quando Talbott e Smith relataram que o dano renal era consequencia, mais do que causa, de hipertensão primaria. Como visto acima, esta interrelação permanece controversa, mas, sem duvida, o rim exerce grande influencia na maioria dos casos de hipertensão. Um defeito na função renal quase certamente esta envolvido na patogenese da hipertensão primaria, enquanto a insufiencia renal cronica e a causa mais comum de hipertensão secundaria. Diferentes formas de acometimento renal geram hipertensão sistemica por diferentes mecanismos.

a) Doenca renal parenquimatosa

 A associação entre hipertensão e doenca renal cronica tem sido reconhecida desde o trabalho pioneiro de Richard Bright no Guy's Hospital em 1836. A doenca renal cronica e a causa mais comum de hipertensão secundaria (2 a 5%), a qual ocorre em aproximadamente 80% dos pacientes com insuficiencia renal cronica. Esta alta incidencia de hipertensão torna-se critica porque mais da metade dos pacientes em programa dialitico morre de causa cardiovascular, especialmente no primeiro ano de tratamento. A rigor, todas as formas de doenca renal parenquimatosa podem causar ou agravar a intensidade da hipertensão pre-existente e, por seu turno, a hipertensão pode contribuir para a progressão da propria doenca renal.

 Varios fatores contribuem para a patogenese da hipertensão em pacientes com doenca renal parenquimatosa. Expansão do volume intravascular e o componente fisiopatologico mais importante, o que torna a restrição dietetica de sal ou a administração de diureticos (ou tratamento dialitico, quando indicado) cruciais no manuseio da hipertensão destes pacientes. O sistema renina-angiotensiva participa em alguns casos. Nestes pacientes, frequentemente se observam niveis plasmaticos de renina e angiotensina II inapropriadamente elevados para seu estado de repleção volemica e a pressão arterial pode ser efetivamente reduzida, na maioria das vezes, com o uso de inibidores da ECA, bloqueadores da angiotensina II ou a realização de nefrectomia bilateral. Os niveis plasmaticos de norepinefrina e a atividade simpatica periferica estao elevados, o que implica tambem o sistema nervoso autonomo na genese da hipertensão. Redução do tonus dopaminergico central e da atividade barorreceptora, e aumento na concentração intracelular de calcio e nos niveis plasmaticos de B-endorfina e B-lipotropina, observados na maioria dos pacientes uremicos, são potencialmente responsaveis pela exacerbação da atividade nervosa simpatica. Mais recentemente, o papel do endotelio vascular tem sido enfatizado na hipertensão da doenca renal parenquimatosa, evidenciado principalmente por anormalidades nos vasodilatadores endogenos - como oxido nitrico -  e nos niveis plasmaticos de endotelina. A inibição cronica do oxido nitrico causa intensa vasoconstricção renal e aumento na atividade do sistema nervoso simpatico renal(20). Alem disso, a sintese de oxido nitrico pode ser inibida por um composto endogeno (N-N-dimetil-arginina), o qual se encontra elevado em pacientes uremicos sob tratamento dialitico. Os niveis sericos de endotelina, o mais potente vasoconstrictor isolado ate agora, se encontram elevados em pacientes hipertensos com insuficiencia renal cronica e se correlacionam com a intensidade da hipertensão(21). Eritropoetina recombinante humana, atualmente utilizada no tratamento da anemia de pacientes com doenca renal cronica, pode piorar a hipertensão e aumentar a necessidade de drogas anti-hipertensivas. Este efeito, entretanto, nao e observado em pacientes recebendo eritropoetina por outras razoes, sugerindo que a doenca renal cronica pode conferir uma susceptibilidade particular a ação hipertensiva da eritropoetina. Ademais, quanto mais intensa a anemia e mais rapida a sua correção, maior a incidencia da hipertensão induzida pela eritropoetina recombinante humana e sua patogenese provavelmente e resultante de aumentada responsividade vascular a norepinefrina e angiotensina II e a aumento da concentração intracelular de calcio e da secreção de endotelina(22). Blaustein(23) e Maxwell(24) tem proposto que a hipertensão na insuficiencia rnal cronica e devida a presenca de um inibidor circulante do transporte celular de sodio, o qual aumentaria os niveis de calcio intracelular, como faria tambem o PTH elevado, devido ao hiperparatiroidismo secundario(25).

b) Modelo experimental

 O modelo experimental mais aproximado desta condição clinica e a redução de massa renal associada a sobrecarga de sal. Este modelo pode ser desenvolvido em varias especies, mas ratos e caes são os mais comumente utilizados. Aproximadamente 5/6 de ablação da massa renal e necessaria para se observar evidencias bioquimicas de insuficiencia renal. Este grau de redução de massa renal, per se, resulta em apenas discreto aumento da pressão arterial. A exacerbação dos niveis pressoricos requer um excesso de sal na agua de beber ou na dieta. Este modelo e outro exemplo de hipertensão sodio-dependente, com renina baixa. Embora a retenção de sodio seja o mecanismo primario deste modelo, outros fatores, como a ativação do sistema nervoso simpatico, do sistema arginina-vasopressina e a diminuição da liberação de substancias vasodilatadoras pelo rim, podem estar envolvidos.

c) Hipertensão renovascular

 A elevação persistente da pressão arterial causada por estenose, constricção ou lesões na vasculatura de um ou ambos os rins e genericamente chamada de hipertensão renovascular.  Sumariamente, a hipertensão renovascular pode afetar menos de 1% de uma população hipertensa nao selecionada e ate 30% de pacientes referidos para centros especializados. E a causa mais comum de hipertensão potencialmente curavel. Em grande medida a hipertensão e resultante de hiperatividade do sistema renina-angiotensina, o qual exerce ações sistemicas e intrarrenais intensas e duradouras(26).

d) Nefropatia diabética

  Diabetes mellitus é uma causa comum de isuficiência renal crônica em todo o mundo, senso listada como a mais comum nos EUA.  A prevalência de hhipertensão em diabetes tem sido estimada entre 30% e 80%, dependendo da idade do paciente e do tipo e duração do diabetes.  Embora os níveis da pressão arterial em pacientes diabéticos com nefropatia sejam mais elevados que aqueles sem nefropatia, a hipertensão não está necessariamente associada à presença da nefropatia.  Pacientes diabeticos sem nefropatia, tem duas vezes a prevalencia de hipertensão de nao diabeticos. Isto e particularmente verdadeiro no diabetes tipo II (nao insulino-dependente). Nos pacientes com diabetes tipo I (insulino-dependente)  a hipertensão frequentemente se restringe aqueles que desenvolvem nefropatia, o que ocorre em cerca de 30% dos casos. As observações de Ferranini et al(28), de que a captação de glicose induzida pela insulina esta comprometida em pacientes jovens com hipertensão primaria, tem aumentado a possibilidade de que a resistencia a insulina possa mediar a hipertensão em alguns pacientes com hipertensão primaria ou hipertensão relacionada ao diabetes. Exatamente como isto ocorre ainda nao esta claro, embora as possibilidades incluem aumento na reabsorção de agua e sodio e hiperatividade simpatica mediadas pela insulina, bem como aumento na disponibilidade de calcio intracelular. A insulina parece ter um efeito vasodilatador direto e a resistencia a este efeito tambem poderia contribuir para a elevação da pressão arterial.

III - RIM COMO VITIMA DA HIPERTENSÃO

 O virtual desaparecimento da hipertensão maligna nos paises desenvolvidos causou um correspondente declinio na incidencia da uremia caracteristica desta forma de hipertensão. Em consequencia, a atenção tem sido orientada para os riscos residuais do dano renal associado com a mera elevação da pressão arterial. Aproximadamente 25% dos pacientes que iniciam programa de dialise atualmente tem nefropatia hipertensiva, definida como insuficiencia renal na qual hipertensão arterial e o unico fator etiologico conhecido, sendo esta incidencia ainda maior se considerarmos apenas pacientes da raca negra. De interesse, praticamente todos estes casos poderiam ser prevenidos, ou ter sua incidencia reduzida significantemente, mediante o adequado controle da pressão arterial.

a) Mecanismos da lesão renal causada por hipertensão sistemica

 A hipertensão causa dano renal por multiplos mecanismos, os quais podem variar nas diferentes formas de lesão renal. Um dos mais conhecidos mecanismos e o da isquemia, no qual um estado de hipoperfusão renal causa atrofia isquemica do parenquima e, as vezes, esclerose glomerular. Este mecanismo e o principal fator operante na hipertensão renovascular. Em contraste, naqueles pacientes com hipertensão secundaria a doenca renal intrinseca, hiperperfusão e hipertensão glomerular desempenham um papel patogenetico mais importante.

 Inumeros modelos animais de doenca renal hipertensiva tem sido utilizados para ilustrar os diferentes padroes de hemodinamica glomerular que contribuem para a obsolescencia dos glomerulos. A resistencia arteriolar aferente usualmente determina o grau de transmissão da pressão sistemica para a rede capilar glomerular. A resposta autoreguladora do rim normal a uma elevação da pressão de perfusão e um aumento eficiente na resistencia arteriolar aferente (pre-glomerular), tal que a pressão sistemica aumentada nao seja completamente transmitida ao glomerulo. Entretanto, em alguns casos, vasodilatação arteriolar aferente (ou inabilidade para contrair) pode comprometer a capacidade do rim em contrapor-se a hipertensão sistemica, que e entao livremente transmitida para o interior do glomerulo, resultando em hipertensão capilar glomerular (fig. 1). As manifestações renais da hipertensão primaria são muito proximas daquelas observadas em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Nos SHR, apesar da elevada hipertensão sistemica, vasoconstricção arteriolar aferente impede a excessiva transmissão de fluxo e pressão para o glomerulo e a pressão capilar glomerular permanece relativmante normal. A despeito da hipertensão sistemica, a lesão renal e discreta e tardia. Em humanos, uma situação fisiopatologica similar de hipertensão sistemica com pressão capilar glomerular normal poderia explicar a incidencia relativamente baixa de doenca renal terminal entre os pacientes com hipertensão primaria. Ao contrario da vasoconstricção aferente proterora encontrada nos SHR, muitas formas de doenca renal intrinseca são caracterizadas por vasodilatação arteriolar aferente, o que expoe o rim ao risco de dano glomerular adicional na vigencia de hipertensão sistemica.

 A importancia da vasoconstricção arteriolar aferente, em conferir proteção para a microvasculartura glomerular, esta claramente demonstrada em situações nas quais um estimulo vasodilatador renal especifico se associa a hipertensão sistemica. A ablação parcial de massa renal, a ingestao de dieta hiperproteica e a interposição do estado gestacional tem em comum o efeito de diminuir a resistencia arteriolar aferente, e assim, facilitar a transmissão da pressão sistemica diretamente para a rede capilar glomerular.  Nós avaliamos a influencia diferencial da hipertensão sobre o curso da nefropatia induzida pela adriamicina entre ratas virgens e gravidas (29). A gravidez, per se, nao alterou a evolução da nefropatia em ratas normotensas. Em ratas virgens, a hipertensão arterial acentuou apenas moderadamente as alterações morfologicas renais. Entretanto, a hipertensão arterial agravou e acelerou o curso da nefropatia em ratas gravidas. Em suma, as alterações renais foram substancialmente mais pronunciadas nas ratas gravidas hipertensas, quando comparadas com gravidas normotensas ou virgens hipertensas, o que estabelece uma inequivoca associação entre a interposição da gravidez e o efeito deleterio da hipertensão arterial sobre a evolução desta forma de nefropatia experimental.

 A redução da pressão capilar glomerular por intervenção farmacologica(30) ou dietetica(31) consistentemente diminui a velocidade de perda da função renal e limita o desenvolvimento de proteinuria e glomeruloesclerose. Este padrao hemodinamico glomerular - vasodilatação aferente e hipertensão capilar glomerular - provavelmente esta presente na nefropatia diabetica e outras doencas renais progressivas em seres humanos. Entretanto, outros mecanismos adicionais de lesão renal podem agir sinergicamante com o aumento da pressão capilar glomerular para acelerar a doenca renal. O papel potencial da hipercolesterolemia, como fator de risco para a progressão da doenca renal, tem sido enfatizado mais recentemente. Suplementação dietetica de colesterol agrava a doenca renal em modelos experimentais, enquanto a terapeutica farmacologica hipolipemiante retarda sua progressão. Em estudos examinando os efeitos aditivos potencias da hipertensão e hipercolesterolemia, a combinação induziu mais lesão glomerular do que qualquer fator isoladamente. A presenca de material fibrinoide no interior do glomerulo, em muitas formas de lesão renal, sugere que a lesão glomerular pode ser tambem causada por disfunção da celula endotelial. Alem disso, a elevação da pressão capilar glomerular aumenta o trafego de macromoleculas para a regiao mesangial, o que estimula a sintese de componentes da matriz.

 E importante reconhecer, entretanto, que a influencia da pressão arterial sobre a progressão da insuficiencia renal pode variar de acordo com a natureza da lesão renal primaria, como ocorre com a prevalencia da propria hipertensão.

b) Hipertensão como causa de doenca renal progressiva

 Varias alterações morfologicas, coletivamente chamadas de nefroesclerose, tem sido encontradas nos rins de pacientes com hipertensão primaria. Dois grandes estudos populacionais avaliaram a incidencia e implicações prognosticas destas lesões. Dados do Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) mostram que aproximadamente 6% dos pacientes hipertensos nao tratados apresentaram declinio na função renal que os coloca em risco significante para o desenvolvimento de insuficiencia renal cronica. Este risco e maior se forem considerados os pacientes idosos, de cor negra ou que apresentaram niveis mais elevados de pressão arterial. Mais importante, a redução da pressão arterial para niveis inferiores a 150/95mmHg diminui este risco(32). Entretanto, no outro estudo, o Hypertension Detection and Follow-up Program (HDFP), o beneficio apos 2 anos de tratamento foi indistinguivel entre a população branca ou preta, embora os homens pretos tiveram maior risco do que homens brancos(33). Ambos, o MRFIT e o HDFP, indicam que a maior contribuição para o desenvolvimento de insuficiencia renal cronica vem do segmento da população hipertensa com pressão arterial diastolica entre 95 e 115 mmHg, embora proteção significativa da função renal tenha sido obtida com a redução da pressão arterial em qualquer nivel.

c) Hipertensão acelerando a progressão da insuficiencia renal

 Ha uma correlação entre o nivel da pressão arterial e a progressão da insuficiencia renal. Por outro lado, independentemente do tipo de doenca renal, a incidencia e a intensidade da hipertensão aumentam pregressivmante a medida que a função renal deteriora, de tal forma que virtualmente todos os pacientes com insuficiencia renal cronica estao hipertensos quando iniciam o tratamento dialitico. Ha sugestivas evidencias de que o tratamento da hipertensão retarda a progressão da insuficiencia renal na fase pre-dialitica e reduz a incidencia de eventos cardiovasculares na vigencia do tratamento dialitico(34). O que nao esta claro, entretanto, e se uma classe especifica de drogas oferece maior proteção renal do que outras e se a diminuição da pressão arterial para valores abaixo dos normalmente aceitos (90mmHg - diastolica), conferiria qualquer proteção adicional, sem consequencias indesejaveis.

d) Efeito da terapeutica anti-hipertensiva sobre a progressão da doenca renal

 Embora tem sido aceito que o tratamento da hipertensão retarda o desenvolvimento e/ou a progressão da insuficiencia renal, cuidadosa documentação em seres humanos ainda é limitada e os resultados, em parte, conflitantes.

 Hipertensão primaria - Rostand et al (35) examinaram se o tratamento da hipertensão primaria previne o risco de desenvolvimento de insuficiencia renal.  Eles observaram que a função renal foi preservada em 85% dos 94 pacientes nos quais a hipertensão foi tratada. Entretanto, a deterioração da função renal observada em 15% dos pacientes nao diferiu entre a aqueles com hipertensão controlada ou nao. Tonsom et al (36) seguiram 176 pacientes com hipertensão primaria cuidadosamente diagnosticada. A função renal e a pressão arterial foram checadas apos 5 e 14 anos de seguimento. Apenas 6 pacientes apresentaram discreto aumento da creatinina apos 5 anos (reversivel em 3) e nenhum paciente desenvolveu insuficiencia renal terminal apos 14 anos, apesar de aproximadamente metade dos pacientes nao ter tido controle adequado da hipertensão. Este ultimo estudo sugere que a progressão para insuficiencia renal em pacientes com hipertensão primaria e um evento raro. Uma razao para estas discrepancias pode ser o registro casual da pressão arterial realizado em todos os estudos acima. Esta agora claro que em muitos individuos, talvez na maioria, a leitura instantanea da pressão arterial pode nao ser representativa das 24 horas do dia. Ademais, o padrao de variação da pressão arterial ao longo do dia se altera precocemente no curso da insuficiencia renal, com perda (ou atenuação) da queda noturna habitual. Assim, a carga da pressão arterial ao longo das 24 horas pode ser maior (ou menor) do que aquela inferida da medida instantanea. O advento de aparelhos portateis de medida de pressão arterial continua pode clarear, nos proximos anos, a relação entre pressão arterial e progressão de insuficiencia renal.

 Doenca renal primaria - Portadores de doenca renal primaria podem experimentar um gradual declinio do ritmo de filtração glomerular com a idade, como acontece com individuos normais, mas parece ocorrer uma aceleração da progressão da doenca renal na presenca de hipertensão diastolica persistente. No estudo HDFP(33), que seguiu 10940 pacientes hipertensos por 5 anos, apenas 5.8% dos pacientes entraram no estudo com elevação da creatinina serica. Deterioração posterior da função renal foi observada em 2,5% destes pacientes como um todo, mas em 22,7% daqueles que nao tiveram controle adequado da pressão arterial.

e) Ação diferencial de drogas anti-hipertensivas sobre a progressão da doenca renal

 Os estudos em modelos animais sugerem que a transmissão da hipertensão sistemica para o interior do glomerulo altera a hemodinamica intrarrenal, causando glomeruloesclerose focal ou agravando uma doenca renal pre-existente. Estes resultados tem sido de grande influencia sobre a terapeutica anti-hipertensiva disponivel, que agora objetiva diminuir tanto a pressão sistemica quanto a pressão intraglomerular. Consequentemente, os inibidores da ECA tem se tornado importantes agentes anti-hipertensivos desde que eles atingem ambos os objetivos, pelo menos em modelos animais. A avaliação destes efeitos em seres humanos e necessariamente indireta e ainda limitada, mas em estudos nao controlados tanto os inibidores da ECA quanto os bloqueadores de canais de calcio tem se mostrado uteis em diminuir a velocidade de progressão da doenca renal. Ruilope et al(37) mudaram a medicação em 10 pacientes com varias formas de doenca renal parenquimatosa de propanolol/hidralazina/furosemide para captopril. O controle da pressão foi similar, mas houve maior proteção renal com captopril. Similarmente, um estudo randomizado mostrou que a adição de benazepril ao tratamento de pacientes com doença renal não diabética diminuiu o risco de progressão da insuficiência renal.  Entretanto, um estudo prospectivo recente demonstrou progressão da insuficiencia renal em pacientes tratados com enalapril(38). Outros estudos tem encontrado que estes agentes efetivamente retardam a progressão da doenca renal, mas parte deste efeito pode ser independente do controle da pressão arterial. Estudos mais completos, entretanto, tem sido realizados em portadores de nefropatia diabetica. Inumeros relatos evidenciam proteção renal com a maioria dos agentes que diminuem a pressão arterial(39,40).  Entretanto, nem todos os agentes foram estudados suficientemente. Poucos dados são disponiveis sobre a preservação da função renal em pacientes diabeticos usando diureticos, alfa-agonista central, alfa-, beta- ou alfa-beta-bloqueador. Embora estas drogas possam ser eficazes, apresentam muitos efeitos colaterais e algumas são pouco toleradas, alem de nao apresentarem efeito intrarrenal especifico em modelos de diabetes experimental. O beneficio potencial dos inibidores da ECA, em prevenir o desenvolvimento ou retardar a progressão da nefropatia diabetica, tem sido demostrado em estudos clinicos e experimentais, mesmo na ausencia de hipertensão arterial sistemica(41,42). Embora os bloqueadores dos canais de calcio nao tenham efeitos hemodinamicos intrarrenais favoraveis, quando avaliados em modelo animal(46), o beneficio clinico destas drogas parece comparavel aqueles dos inibidores da ECA, particularmente em pacientes com nefropatia diabetica ja estabelecida(45). Presentemente, os inibidores da ECA constituem a opção como agente anti-hipertensivo inicial em pacientes diabeticos(43,44,). O nivel ideal para o qual a pressão rarterial deve ser reduzida, ainda nao esta definido. Os valores padronizados pela OMS para definir hipertensão (160/95 mmHg) provavelmente são muito elevados para um rim sob risco. Evidencias epidemiologicas sugerem que a pressão arterial diastolica inferior a 75-80 mmHg parece ser o alvo desejado.
 

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