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Teses/Estudos Avançados/Questões

O hormônio do crescimento na somatopausa: revisão de literatura

08/04/2006

 

                      

   UNIVERSIDADE DO GRANDE RIO

    PROF. JOSÉ DE SOUZA HERDY

ESCOLA DE MEDICINA

 

 

 

 

 

O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO NA SOMATOPAUSA: REVISÃO DE LITERATURA

 

 

 

 

        DANIELLE FERNANDA DE CAMPOS MORAIS

 

 

 

 

 

 

 

       Duque de Caxias – RJ

      2006

 

O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO NA SOMATOPAUSA: REVISÃO DE LITERATURA

 

 

 

 

     DANIELLE FERNANDA DE CAMPOS MORAIS

 

 

 

Monografia apresentada como requisito parcial para a conclusão do Curso de Graduação em Medicina.

 

 

   Orientador: Dr. Paulo Ferrez-Collet Solberg

 

 

 

 

 

 

Duque de Caxias – RJ

2006

 

 

UNIVERSIDADE DO GRANDE RIO

       PROF. JOSÉ DE SOUZA HERDY

ESCOLA DE MEDICINA

 

 

 

 

A monografia sob título: “O hormônio do crescimento na Somatopausa: revisão de literatura” elaborada por Danielle Fernanda de Campos Morais e aprovada pelo (a) avaliador (a), foi aceita pela Escola de Medicina e homologada pelo Conselho de Ensino de Graduação, como requisito parcial da conclusão do curso de Medicina.

 

 

DATA:

 

 

 

 

 

AVALIADOR: _______________________________________________________

 

 

 

 

DEDICATÓRIA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dedico este trabalho à minha família, pelo apoio oferecido durante minha graduação e na elaboração deste, também a todos os mestres que despertaram, em mim, a curiosidade científica e fizeram possível o início da construção de um aprendizado de forma gradativa, sólida e crítica.

 

 

 

AGRADECIMENTOS:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ao Dr. Paulo Solberg, que me auxiliou durante a organização de idéias e realização deste.

À NOVO NORDISK® que gentilmente cedeu algumas revistas médicas para minha pesquisa acadêmica.

 

SUMÁRIO

 

 

I – INTRODUÇÃO..........................................................................................................9

 

1.0 - Aspectos do envelhecimento e o conceito de Somatopausa.....................................9

 

1.1 - O funcionamento do eixo hipotálamo – hipofisário – somatotrófico......................11

 

1.2 - Controle da secreção de GH....................................................................................13

 

1.3 -  Outros hormônios que facilitam a secreção de GH................................................16

 

1.4 - Ações periféricas do Hormônio do Crescimento....................................................17

 

1.5 - Ações Metabólicas do GH.......................................................................................18

 

1.6 - Papel do IGF-I, GH, suas respectivas proteínas lidadoras durante o envelhecimento

.........................................................................................................................................19

 

1.7 - Semelhanças e distinções entre a deficiência orgânica de GH e o hiposomatotropismo relacionado à idade........................................................................22

 

1.8 - Mensuração da dinâmica do GH na velhice............................................................25

 

1.9 – Terapia reposicional de GH durante a Somatopausa..............................................28

 

2.0 - Efeitos observados pela reposição de GH na Somatopausa....................................31

 

2.1 - Efeitos adversos da terapia com GH em idosos......................................................40

 

II – DISCUSSÃO...........................................................................................................43

 

III - CONCLUSÃO........................................................................................................45

 

IV – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..........................................................46

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RESUMO

 

 

 

Este estudo tem como objetivo o levantamento das últimas publicações, dentre a comunidade científica, que possam esclarecer sobre o processo do envelhecimento, sob o ponto de vista endocrinológico, o perfil da diminuída produção do hormônio do crescimento (GH) e de fator de crescimento I semelhante à insulina (IGF-I) na senescência, caracterizando a Somatopausa, e corroborando com limitações da qualidade de vida do idoso, além de ser colaboradora na construção de doenças. Também se questionou a reversibilidade desse processo com a reposição de GH.

 

Foram procurados artigos originais e de revisão selecionados no Medline, Lilacs, Ovid, Scielo e Pubmed Central, publicados entre o período de 1990 e 2005, com utilização de palavras-chave: GH e envelhecimento, hormônio do crescimento e envelhecimento, somatopausa. Livros textos específicos também foram consultados.

 

Palavras-chave: GH, hormônio do crescimento, envelhecimento, somatopausa.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                      ABSTRACT

 

This study has as objective the survey of last publications around the scientific community, that could clarify about the aging process, under the endocrinological point of view, the reduced profile of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I (IGF-I) production during the elderly, characterizing the Somatopause, and corroborating with limitation of life to aged people and colaborating with illness. It also has been asked about  reversibility of the process with the GH  reposition.

 

It has been searched original and revision articles, selected from Medline, Lilacs, Ovid, Scielo and Pubmed Central, published between the period of 1990 and 2005, using the key-words: GH and aging, growth hormone and aging, somatopause. Specific book salso has been consulted.

 

Key-words: GH, growth hormone, aging, somatopause.

 

                                    

I – INTRODUÇÃO                                                                                                            

                                  

            A população brasileira tem mudado nos últimos anos, principalmente devido a melhores condições sócio-econômicas. Houve uma redução da natalidade, um prolongamento da expectativa de vida, com conseqüente aumento da população idosa - espera-se que a população acima 65 anos cresça cerca de 82%  nos próximos 25 anos. [1] Tais fatos soam de forma positiva, todavia algumas necessidades surgem como a compreensão do funcionamento do organismo do idoso, suas peculiaridades, além de se estudar a hipótese de intervenção no estabelecimento de disfunções, que possam resultar em doenças, evitando-se, assim, limitações na autonomia e qualidade de vida dessas pessoas.

 

1.0 – Aspectos do envelhecimento e o conceito de Somatopausa

 

O envelhecer muitas vezes é relacionado diretamente a presença de doença, o que pode não existir se houver a possibilidade de acesso à saúde preventiva desde a idade jovem e a preocupação com o bem-estar desde sempre, evitando as perdas e limitações e promovendo o bem-estar e a autonomia do idoso.

 

O processo do envelhecimento é caracterizado por uma seqüência de eventos que trazem perda funcional progressiva, acarretando uma perda na capacidade de restabelecer a homeostase, inicialmente diante de um estresse e posteriormente mesmo sob condições basais. [2]

Ocorrem, com o avanço da idade, diversas mudanças na composição corpórea: declínio na densidade óssea, deterioração no desempenho físico, perfil cardiovascular de risco, mudanças psicológicas e tendência a maior morbi-mortalidade. [3]

 

Pessoas mais velhas tendem a pesar aproximadamente 25% mais do que adultos mais jovens. A síntese protéica é menor, o total da massa magra é aproximadamente reduzido desde os 25 até os 70 anos de idade, em doze quilogramas em homens e cinco quilogramas em mulheres. De modo oposto, a gordura corpórea total aumenta desde os 18 aos 85 anos em aproximadamente 18% em homens e 12% em mulheres. A diminuição da atividade física, aliada ao aumento da ingestão de carboidratos, deve corroborar com esse aumento, mas não justificar a redução da massa magra em mais de 50%, verificada desde os vinte até os 80 anos de idade. Ainda a expansão de gordura corporal em idosos é maior na região intra-abdominal, sendo esta predominantemente visceral e não subcutânea.

 

Vários sistemas hormonais têm um declínio de sua atividade. A biodisponibilidade sérica de testosterona, estradiol, deidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de DHEA, hormônio do crescimento (GH) e fator de crescimento I semelhante à insulina (IGF-I), todos diminuem durante esse período. Essas alterações têm sido consideradas fisiológicas, mas está claro que algumas delas se relacionam com essa queda da atividade hormonal.  [4]

           

A esse alentecimento da produção de GH e IGF-I (declínio do eixo somatotrófico) que ocorre de forma gradativa no envelhecimento é que nomeamos Somatopausa . Este fenômeno inicia-se na terceira década e é o resultado da redução do estímulo da hipófise por hormônios hipotalâmicos ao invés de ser uma falha exclusiva da hipófise. [5, 6]

 

1.1                O funcionamento do eixo hipotálamo – hipofisário - somatotrófico

 

O eixo somatotrófico é importante no crescimento pós-natal e para as homeostases metabólica e cardiovascular. A atividade desse eixo, no ser humano, é modulada fortemente pela idade, genética, composição corpórea e maturação sexual. [2]

 

Os somatotropos são células localizadas predominantemente nas regiões anteriores da hipófise e constituem 35 a 45% das células pituitárias.  A glândula contém de 5 a 15 mg de GH.

       

A molécula de GH, corrente polipeptídica de 191 aminoácidos , é sintetizada, armazenada e secretada pelos somatotropos, de um modo pulsátil, sob o controle principal de dois peptídeos hipotalâmicos: o hormônio liberador de hormônio do crescimento (GHRH), que estimula secreção do hormônio pela hipófise anterior, e a somatostatina (SRIF), que inibe tal secreção. [7, 8, 9]

                       

A função primordial do GH é de promover o crescimento linear, na criança, através do IGF-I, o maior efetor de crescimento somático. Circula no plasma ligado a proteínas carreadoras, cujo representante principal é o IGFBP-3 (protein insulin-like growth hormone binding protein 3).

 

Existem as proteínas específicas ligantes com alta afinidade para o GH humano (GHBPs). Mais de metade do GH no soro humano é ligado a essa proteína, que forma um complexo e prolonga a meia-vida desse hormônio,  presumidamente por prejudicar a filtração glomerular, e modular a sua ligação ao GH.  [7, 8]

 

O hormônio do crescimento, por sua vez, estimula a geração hepática de IGF-I. Ambos exercem um feedback negativo sobre o hipotálamo e a hipófise, como demonstrado na figura 1. O IGF-I inibe a secreção de GH, através da supressão da síntese de RNA mensageiro e do estímulo para a secreção de somatostatina (SRIF).

 

 

 

Figura 1 – Representação esquemática dos mecanismos envolvidos na redução da atividade do eixo somatotrófico no envelhecimento : redução da secreção de GHRH, aumento da secreção de SRIH e aumento na sensibilidade hipofisária à retroalimentação negativa do IGF-I . [1]

                                                                                                                                                                                           

            

A busca recente de peptídeos sintéticos de liberação de hormônio do crescimento levou à identificação de um receptor do secretagogo de hormônio do crescimento (GHSR tipo um A). Este é, em grande parte, expresso no hipotálamo, mas também foram identificados em outras regiões do sistema nervoso central, tecidos endócrinos e não-endócrinos em humanos. O ligante endógeno para esse receptor, a ghrelina, foi isolada do estômago. É sintetizada em tecidos periféricos, predominantemente por células gástricas neuroendócrinas e, em menores proporções, pelos intestinos, pâncreas, fígado, sistema imune, placenta, hipófise, testículos, ovários e hipotálamo.

 

A ghrelina leva não só à secreção de GH, mas também estimula a secreção de prolactina e hormônio adrenocorticotrópico. Ainda, atua na função endócrina pancreática, metabolismo de glicose, função gonadal, apetite e comportamento. Pode ainda promover motilidade e secreção gástrica e tem efeitos cardiovasculares.[9] O isolamento da Ghrelina indica um sistema de controle além do GHRH e da SRIF na secreção de GH. [6, 7, 9]

 

1.2              Controle da secreção de GH

 

Vários fatores regulam a secreção de GH, como exemplificado na tabela 1. O exercício e estresse físicos, incluindo o trauma, choque hipovolêmico e sepse aumentam o nível desse hormônio. Desordens emocionais estão associadas com a supressão da secreção e atenuações nas respostas do GH a testes de estímulo provocativos que ocorrem na depressão endógena. Desnutrição crônica e jejum prolongado estão associados com freqüências e amplitudes de pulsos de GH elevados. Aproximadamente 70% da secreção do GH ocorre durante o sono. Alterações na qualidade e quantidade do sono podem prejudicar essa secreção. [10, 11]

                                  

A obesidade diminui a secreção de GH a estímulos e também a secreção basal, hipoglicemia induzida por insulina estimula o GH e a hiperglicemia inibe sua secreção. A hiperglicemia crônica não é, entretanto, associada a níveis baixos de GH. Pacientes diabéticos mal controlados têm demonstrado aumento da secreção basal de GH e da resposta de GH a exercícios. Receptores centrais de glicose aparentemente são mais sensíveis a flutuações da glicemia do que a seus valores absolutos. Dietas hiperprotéicas e aminoácidos séricos (incluindo arginina e leucina) estimulam a secreção de GH.

 

                                                                                             

Tabela 1 – Fatores precipitantes de variação entre, respectivamente, ratos, ovelhas e humanos, na regulação do GH. [12]

                                                                                                                     

Níveis séricos elevados de ácidos graxos livres embotam os efeitos da infusão de arginina, do sono, L-dopa e exercícios na liberação de GH estimulada por GHRH. A Leptina tem papel chave na regulação de massa corporal de gordura, regulando o aporte de comida e gasto energético e pode funcionar como um sinal metabólico para regular a secreção de GH.

 

Neuropeptídeos, neurotransmissores e opióides modulam a secreção de GHRH e SRIF. Efeitos integrados desta complexa influência neurogênica determinam a fração final de secreção de GH.

 

 A Apomorfina, um agonista do receptor central de dopamina, estimula secreção de GH, assim como ocorre com o tratamento com levodopa. A administração oral de levodopa evoca uma resposta sérica de GH dentro de uma hora, em pacientes jovens e saudáveis.

 

A Norepinefrina aumenta a secreção de GH através de uma ação alfa-adrenérgica e inibe a liberação de GH por mecanismo beta-adrenérgicos.

                                                                                                         

Os testes de hipoglicemia induzida por insulina, de clonidina, a administração de arginina, o exercício, a levodopa e arginino vasopressina aperfeiçoam a secreção de GH

com efeitos alfa-adrenérgicos. O bloqueio beta-adrenérgico aumenta a secreção de GH induzida pelo GHRH, possivelmente por uma ação direta hipofisária ou por um decréscimo na liberação hipotalâmica de somatostatina.

 

Endorfinas e encefalinas estimulam GH e devem ser responsáveis pela liberação de GH durante estresse físico e exercícios intensos. Galanina, um neuropeptideo de 29 aminoácidos, induz a secreção de GH e respostas a GHRH. Neurônios colinérgicos e serotoninérgicos e diversos neuropeptídeos estimulam o GH, incluindo a neurotensina, VIP, motilina, colecistocinina e glucagon. [6, 7, 12, 13]

                                                                                                                                                                     

1.3              Outros hormônios que facilitam a secreção de GH

 

A administração aguda de glicocorticóides estimula a secreção de GH, todavia administração crônica do mesmo inibe a secreção. Três horas após administração aguda de glicocorticóide, o nível de GH é elevado e assim se mantém por duas horas. Contudo, uma exposição muito elevada a corticóides, em pacientes com retardo de crescimento e Doença de Cushing, foi relacionada a decréscimo de GH sérico e reduzido GH hipofisário nas proximidades do adenoma. Quando administrados a pacientes normais, doses de glicocorticóides inibiram o estimulo de GHRH para secreção de GH de forma similar à vista na Síndrome de Cushing. Além disso, cortisol antagoniza a ação periférica do GH.

 

Os níveis de GH estão reduzidos em pacientes hipertireoideos, mas tornam-se normais quando os pacientes voltam a ser eutireoideos, sugerindo que o hormônio da tireóide suprime a secreção de GH. Elevados níveis circulantes de esteróides gonadais, observado durante a puberdade, devem também ser responsáveis por contabilizar com elevados níveis de GH puberal. O estrogênio estimula taxas de secreção de GH e testosterona aumenta a massa secretória de GH com resultante indução de IGF-I.

                                                                                                                                

O TRH não estimula a secreção de GH em indivíduos normais, mas induz a sua secreção em aproximadamente 70% de pacientes acromegálicos.

 

Respostas divergentes de GH ao estímulo de TRH são vistas em pacientes com doença hepática, renal, secreção ectópica de GHRH por tumores, anorexia nervosa e depressão. O TRH estimula, provavelmente, em humanos, a secreção de GH somente em alguns experimentos e em condições onde estejam presentes alterações como acromegalia, diabetes tipo um, insuficiência hepática ou renal, mas não usualmente em pacientes saudáveis. Ele estimula a secreção de GH em aproximadamente um terço dos pacientes com acromegalia.

                                                                                                                     

A calcitonina, hormônio produzido na região medular ou nas células C da glândula tireóide, inibe a atividade osteoclástica e diminui a depuração renal de cálcio e fosfato. Ela impõe diversos efeitos endocrinológicos, como a inibição da secreção de gastrina, a liberação basal e ao estímulo de insulina e as respostas hipofisárias de TSH e LH ao TRH e LHRH, respectivamente. Em ratos, a administração de calcitonina reduz a secreção de 24 horas de GH e as respostas de GH e ao GHRH. Em humanos, a injeção intramuscular induz respostas de GH a estímulos hipotalâmicos assim como a L’arginina e a hipoglicemia induzida por insulina. [12, 13, 14, 15, 16]

 

1.4              Ações periféricas do Hormônio do Crescimento                                            

 

O GH atua mediando funções metabólicas e de crescimento; promove sinalização celular através de um receptor periférico, iniciando uma cascata de fosforilação. O fígado contém abundantes quantidades de receptores de GH e diversos tecidos periféricos também expressam quantidades modestas de receptores, incluindo os músculos e tecido adiposo. O tipo de receptor do GH é homólogo aos receptores de prolactina, interleucinas 2 e 7, eritropoetina, interferon e fator estimulador de colônias.

Os complexos formados entre o GH e dois receptores levam a intensa dimerização do receptor, para subseqüente sinalização do GH.  A dimerização é seguida pela ativação rápida da tirosino-quinase - JAK2 - levando a fosforilação de moléculas de sinalização intracelulares, incluindo proteínas de transcrição (STATs um, três e cinco), componentes essenciais de sinalização para a ação do GH. As proteínas STAT fosforiladas são diretamente translocadas aos núcleos celulares, onde atingem o alvo específico da expressão gênica do GH, com a ligação ao DNA nuclear. O GH ainda induz a fosforilação cíclica e a síntese de insulina.

 

As respostas teciduais à sinalização de GH são determinadas pelo padrão de secreção de GH em conjunto com a quantidade absoluta de hormônio circulante. Os

perfis de secreção de GH demonstram específicos padrões de expressão de enzimas do citocromo P450 relacionados ao sexo. Dessa forma, esteróides circulantes regulam a liberação neuroendocrina de GH. [7]

 

1.5              Ações Metabólicas do GH                                                                              

 

Apesar dos demonstrados efeitos pró-insulínicos agudos e transitórios do GH, a exposição crônica ao hormônio tem potentes efeitos anti-insulínicos em territórios hepáticos e periféricos, resultando em diminuída utilização de glicose, lipólise aumentada, e refratariedade tecidual aos efeitos agudos do GH.

 

A concentração endógena de GH antagoniza a ação da insulina. A secreção de GH aumenta de três a cinco horas após a ingestão de glicose, resultando numa disposição reduzida de glicose associada à hiperinsulinemia ocorrendo após duas horas do pico de secreção de GH.

 

A reposição de GH aumenta os níveis de glicemia de jejum além dos níveis de insulina e induz a produção hepática de glicose. Adultos com deficiência de GH têm níveis elevados de insulina em jejum e aumento de gordura visceral, sugerindo resistência insulínica, confirmado por grupos de estudo de pessoas hiperinsulinêmicas e euglicêmicas.

                                                                                                                                

O GH tem perfil anabólico e causa uma retenção de nitrogênio urinário, níveis plasmáticos reduzidos de uréia e aumento da massa muscular. Ele aumenta a mobilização de gordura, reduz o depósito lipídico e ativa o hormônio lípase, resultando em aumentada hidrólise de triglicérides a ácidos graxos livres e glicerol (lipólise), além de reesterificação reduzida de ácidos graxos. A reposição de GH em adultos deficientes leva a redução de gordura corporal e diminuição do tamanho do adipócitos e conteúdo lipídico. 

 

Como o GH é degradado nos rins, os níveis de GH estão elevados em casos de insuficiência renal crônica, sendo que, mesmo paradoxalmente, este aumenta em resposta a uma carga de glicose elevada nesses pacientes. [7, 17]

 

1.6              Papel do IGF-I, GH, suas respectivas proteínas lidadoras durante o envelhecimento

 

Nas crianças, sabidamente o GH tem papel vital no crescimento normal e desenvolvimento para a vida adulta, mas sua ação fisiológica é incerta. Continua sendo secretado na idade adulta após a parada do crescimento, entretanto entre os dezoito e vinte e cinco anos, ocorre uma queda exponencial na média de secreção de GH de vinte e quatro horas, com queda dos níveis de IGF-I. [5, 6]

 

Muitos pesquisadores avaliaram o efeito do envelhecimento sobre a secreção de GH. Os homens e mulheres idosos secretam GH com menor freqüência e em menor amplitude que em pessoas jovens. A secreção de GH realmente diminui catorze por cento por década e sua meia vida decresce em seis por cento por década, em indivíduos normais. [18]

 

Reduções no número e amplitude de pulsos espontâneos de GH durante o sono foram identificadas em adultos acima de 50 anos de idade e em dois diferentes estudos foram limitados as três ou quatro primeiras horas do sono. Apesar da secreção noturna de GH ser reduzida em homens idosos, estes, assim como homens jovens, ainda têm de duas a quatro vezes maiores secreção à noite do que durante o dia.

 

Respostas do GH a estímulos indiretos foram estudadas em pessoas idosas. A resposta à hipoglicemia induzida por insulina não pareceu evidenciar alterações com a idade, assim como a resposta do GH à infusão de Arginina, o que potencializa a resposta ao GHRH. [6]

   

A obesidade é, como já mencionado, uma causa para diminuição da secreção de GH. No entanto, observou-se que em pacientes com mais de 50 anos com deficiência de GH, a redução de massa celular corporal não era evidente. Com isso, aparentemente os efeitos da deficiência do GH na composição corporal são atenuadas na velhice, sendo o maior impacto sobre a massa gorda dos mesmos. [19]

 

A resposta aguda do GH ao exercício é reduzida com a idade. Estudos demonstraram que treinamento durante 12 semanas aumentou a resposta aguda de GH após uma hora de exercícios em homens idosos, embora ainda apresentem menos resposta de produção de GH em relação a homens mais novos em treinamento ou até mesmo sedentários. Em outras pesquisas, homens idosos, diferentemente dos mais jovens, não demonstraram elevação do nível sérico de GH durante repouso ou mesmo depois de uma hora de exercícios físicos, em 12 semanas de treinamento. [6]

 

Pesquisas revelam que a diminuição do GH também leva as alterações neuropsiquiátricas como a perda do bem-estar psicológico, alteração das reações emocionais, depressão, assim como alterações cognitivas. [20]

 

A concentração de proteínas carreadoras de GH sofre variações significativas com a idade, porém esse fato não fora identificado em todos os estudos. Em indivíduos sadios, há um aumento progressivo da atividade das GHBPs a partir da infância até a idade adulta. Ocorre um declínio a partir da quinta década em homens, mas não em mulheres. Não se compreende essas diferenças, mas especula-se que ocorra diminuição dos receptores periféricos ou uma diminuição da secreção de GH com a idade.

As GHBPs sofrem influência do próprio processo de envelhecimento, da obesidade e outros estados de co-morbidade. O IGFBP3, que também declina com a progressão da idade, mas com uma extensão menor do que o IGF-I e o GH é o principal transportador de IGF-I e correlaciona-se positivamente com os níveis de IGF-I, mas fracamente com a secreção espontânea de GH em idosos. [22,23]

 

Vários estudos sobre a relação entre composição corpórea, capacidade funcional e concentração de IGF-I sérica demonstraram resultados contraditórios. Em um estudo de indivíduos saudáveis de uma ampla faixa etária, foi observada uma associação entre a capacidade aeróbica máxima e níveis de IGF-I circulantes. Entretanto, nenhuma relação com IGF-I foi demonstrada em um grupo de pessoas mais velhas quando força, desempenho físico e estado cognitivo foram avaliados. [21,24]

 

Em paralelo, níveis séricos de IGF-I são menores em indivíduos idosos saudáveis do que em jovens adultos saudáveis. Em um estudo de 226 homens e mulheres saudáveis, a concentração de IGF-I em indivíduos na sétima década era de aproximadamente a metade do que em pessoas na terceira década. Correlacionou-se a produção do IGF-I e IGFBP3 com estado nutricional, o que pode justificar que alterações nutricionais, além das metabólicas, na idade avançada, colaboram para a diminuição hormonal. [6, 25]

                                                                                                                                        

1.7              Semelhanças e distinções entre a deficiência orgânica de GH e o hiposomatotropismo relacionado à idade (conflicts with somatopause)

 

Assim como em indivíduos com hipogonadismo, deficiência de GH (DGH) em adultos pode também ser considerada um modelo de envelhecimento pois um número de eventos catabólicos que são centrais na biologia do envelhecimento, podem ser revertidos pela reposição do GH.

 

O conceito de que o declínio de secreção de GH e IGF-I contribui para o declínio da capacidade funcional em idosos é derivado de estudos em que a terapia de reposição de GH em adultos com deficiência desse hormônio demonstrou aumento da massa e força musculares, massa óssea e qualidade de vida. Um efeito benéfico no perfil lipídico e um importante declínio na massa gorda foram também observados nesses pacientes. [3]

 

O envelhecimento normal (senescência), como os estados de DGH, é caracterizado por uma redução na síntese de proteína e na massa magra. Durante a vida adulta, a massa gordurosa aumenta 18% em homens e 12% em mulheres, e seu acúmulo se dá preferencialmente no compartimento intra-abdominal (visceral). Alterações semelhantes têm sido verificadas em adultos com deficiência de hormônio do crescimento. [26, 27]

 

Tanto idosos como indivíduos com DGH apresentam aumento da mortalidade cardiovascular em parte por alterações no metabolismo lipídico, com aumento do LDL-

colesterol e de triglicérides e diminuição de HDL-colesterol. Os níveis de glicemia aumentam com a idade em razão do aumento da resistência à insulina e da diminuição da produção desta. A prevalência de diabetes tipo dois aumenta com a idade, levando a uma diminuição na recuperação após hipoglicemia, fato associado à deficiência da secreção de GH.

 

Com a diminuição da atividade osteoblástica ocorre perda óssea conforme o envelhecimento. Idosos com osteoporose apresentam níveis séricos de IGF-I e IGFBP-3 mais diminuídos do que outros idosos, ocorrendo uma correlação positiva entre densidade mineral óssea e níveis de IGFBP-3.

 

Entre os pacientes com acromegalia não-tratados, os indivíduos idosos tendem a apresentar níveis de GH e IGF-I menores que os indivíduos jovens, sendo mais sensíveis ao emprego de análogos da somatostatina. A incidência de apnéia do sono aumenta com o avanço da idade e indivíduos com esse quadro apresentam alterações na secreção noturna de GH.

 

Um estudo de 1998 foi realizado comparando a secreção de GH em pacientes de 61 até 88 anos, com doença hipotálamo-hipofisária, e em idosos hígidos, num período de 24 horas. Resultados evidenciaram que todos os controles revelaram queda na secreção do hormônio durante algum momento desse período, mas que os pacientes doentes, com alterações hipotálamo-hipofisárias, revelaram queda de noventa por cento na produção de GH em relação aos outros idosos.

                                                                                                                     

Em adultos acima de 60 anos, embora a concentração sérica de IGF-I seja significativamente menor em idosos com DGH que em idosos normais, a semelhança entre os dois grupos é muito grande. Somente 17% dos pacientes que tinham DGH tiveram concentrações de IGF-I menores que os níveis esperados da faixa etária, todavia todos pacientes com níveis diminuídos IGF-I tinham DGH importante, indicando que o perfil de estímulo de IGF-I não deve ser descartado nos idosos com doença hipotálamo-hipofisária. A concentração sérica de IGFBP-3 também declina com a progressão da idade, mas com uma extensão menor do que o IGF-I e o GH. [3, 28]

 

1.8              - Mensuração da dinâmica do GH na velhice

 

Alterações no sistema GH/IGF-I são percebidas em indivíduos idosos, mas cada método para definir ou o nível sérico ou o de liberação de GH encontra limitações. Ainda é difícil, para clínicos, definir o propósito da testagem assim como o tipo de mensuração. Apesar da secreção de GH flutuar com a idade e níveis séricos de IGF-I e IGFBP3 reduzirem ao longo do tempo, isso não significa que todos idosos sejam deficientes de GH.

 

                                                                                                                                                                           

Gráfico 1 – Alterações de IGF-I relacionadas à idade em mulheres saudáveis entre 10 e 90 anos.  [29]             

 

Para caracterizar um real estado de deficiência de GH, de modo a se considerar uma terapia reposicional, testes dinâmicos são essenciais. Por outro lado, o rastreamento de alterações na responsividade do GH relacionada ao avanço da idade, usando IGF-I, IGFBP3, subunidade ácido-lábil (ALS) e outras combinações, não constitui uma forte razão para o tratamento de idosos com terapia de GH recombinante.

 

Há uma diversidade de medidas utilizadas para testar a deficiência de GH. Para ter acesso ao perfil de liberação dos fatores de liberação hipotalâmicos (GHRH) ou de peptídeos inibitórios hipotalâmicos (somatostatina), alterações podem ser percebidas com testes provocativos com GHRH ou outros secretagogos como arginina, clonidina, L-dopa ou qualquer outra combinação.

 

Para explorar a reserva pituitária, testes similares estão disponíveis através da análise de amostras obtidas durante a avaliação de vinte e quatro horas da concentração de GH.  Enquanto essas devem promover o melhor reflexo da secreção fisiológica, esta se dá de forma laboratorial e não se encaixa bem num rastreamento clínico. De modo similar, a hipoglicemia induzida por insulina pode revelar a secreção de GH de forma acurada e precisa, mas é potencialmente perigosa para idosos.  

 

Mensurações séricas de IGF-I, IGFBP3, a medida conjunta dos mesmos ou determinação das ALS, substâncias que combinam com a IGFBP3 para carrear IGF-I, também utilizadas clinicamente, apesar de tanto a sensibilidade quanto a especificidade estarem reduzidas, em comparação ao teste de tolerância com insulina.

                                                                                                                     

Independente do método é estimado que exista um declínio de 14% da secreção de GH após os 20 anos. Esse resultado revela uma queda consistente relacionada à idade, na IGF-I sérica. O gráfico 1 revela, em cada década, as concentrações de IGF-I em mulheres, obtidas em laboratório, a partir de dados de estudos por todo o mundo de,

aproximadamente, mil e cem homens e mulheres saudáveis. O ensaio consiste em duplos anticorpos RIA, definidos após extração de quase todas as proteínas de ligação de IGF.

 

Deve ser notado que a medida da concentração sérica de IGF-I é pouco consistente depois dos 60 anos, onde o desvio-padrão se caracteriza por 36ng/ml, comparando-se que o desvio-padrão de indivíduos jovens (entre 20 e 40 anos) seja de 75ng/ml. Isto é demonstrado no gráfico 2, onde níveis individuais séricos de IGF-I foram analisados em diversos indivíduos mais velhos, através de coorte, alguns saudáveis e outros que possuíam maior fragilidade.

 

Apesar da relativa consistência entre grupos de diferentes contextos, a concentração normal de IGF-I sérica em indivíduos idosos varia próximo a um fator de dez (por exemplo, 30 a 300 ng/ml). Ainda, está claro que a queda de secreção de GH associada à idade encaixa-se em um declínio da concentração sérica de IGF-I. Em estudos comparando índices dinâmicos de IGF-I, a correlação não é forte. Isso revela a natureza do IGF-I como sendo uma medida integrada de diversos fatores. Além de tudo, isso implicaria no fato de que deva existir variedade significante para o relativo declínio de secreção de GH em um indivíduo ao longo do tempo. [29]

Gráfico 2 – IGF-I sérica de vários estudos coortes de mensuração entre mulheres. YF- representa jovens mulheres; NDB representa senhoras brancas de setenta anos de idade; STOP/IP representa um coorte de mulheres de sessenta e cinco anos; RI representa senhoras mais idosas e frágeis; CT representa senhoras idosas saudáveis de um coorte envolvendo prática de exercícios; PTH representa senhoras de meia-idade com hiperparatireoidismo. Não há diferenças entre IGF-I entre senhoras de idades similares, independente de seu estado funcional. Jovens mulheres tiveram significativamente níveis de IGF-I mais altos que as amostras mais idosas. [29]

 

1.9              - Terapia reposicional de GH durante a Somatopausa

 

As considerações a serem realizadas referem-se ao tratamento com GH primordialmente em voluntários saudáveis ao invés de pacientes obesos ou doentes, como por exemplo, os portadores de insuficiência cardíaca congestiva. [30]

 

Injeções de GHRH feitas duas vezes ao dia em homens idosos podem aumentar GH e IGF-I séricos. O tratamento breve com GHRH pode favorecer a força muscular e o tratamento, em longo prazo, pode favoravelmente modificar a composição corporal em pessoas idosas. [31, 32, 33]

 

Doses únicas noturnas de GHRH por seis meses em homens idosos são menos eficazes que múltiplas doses diárias. O perfil da terapia com GHRH continua grandemente inexplorado no hiposomatotropismo bioquimicamente e clinicamente vistos no envelhecimento. A reposição do GH em idosos saudáveis melhora a composição corporal. Por exemplo, em um estudo de 52 homens idosos, de setenta anos de idade ou mais, 30mg por quilograma de peso de GH dados três vezes por semana, durante seis meses, aumentaram a massa magra em quatro vírgulas três por cento, reduziram a gordura corporal em treze por cento, não melhoraram força, resistência física. Aproximadamente cinqüenta por cento dos mesmos apresentaram eventos adversos relacionados à dose, sendo esta reduzida em um quarto dos pacientes. [32, 34]

 

O tratamento feito durante quatro semanas, tanto com GH recombinante quanto com IGF-I, diminuiu a massa gorda e aumentou a massa magra, além de promover a retenção de nitrogênio em mulheres idosas (com dose de GH de 25mg por quilograma de peso e IGF-I na dose de 60mg por quilograma de peso, duas vezes por dia). Não obstante, com ambos os tratamentos, os pacientes apresentaram efeitos colaterais como cefaléias, edema, letargia, artralgia e sensação de inchaço. Somado às dificuldades relacionadas ao custo e realização de repetidas injeções, administração de GH parenteral pode precipitar esses efeitos colaterais, além da síndrome do túnel do carpo e ginecomastia e redução da sensibilidade à insulina. [35, 36]

 

O uso do GH melhorou a massa muscular, mas não regenerou a síntese de proteína miofibrilar em homens idosos acima de sessenta anos de idade, que receberam trinta miligramas por quilograma de peso, três vezes durante a semana por três meses. Em outra análise, a gordura corporal reduziu e a massa magra aumentou, mas não houve aumentos sistêmicos na força em um trabalho com homens acima da idade de sessenta e cinco anos, obtendo tratamento com Gh de vinte miligramas por quilograma de peso, durante dez semanas, após um intervalo de catorze semanas de treinamento. [37, 38]

 

Homens mais velhos liberam GH em resposta a exercícios, embora em um nível reduzido, e podem se beneficiar com um treinamento de exercícios com aumento de força, aumento de massa muscular e diminuição de gordura total durante quatro meses de um programa de exercícios intensivo. Todavia, exercícios intensivos em homens e mulheres idosos são menos efetivos em estimular a liberação de GH que em indivíduos mais jovens. [39, 40]

 

            A forma exatamente com que GH, testosterona e/ou exercícios interagem em nível muscular ainda não é exatamente sabida. Pouco é sabido sobre a consideração de outros fatores parácrinos que podem também ser regulados pelo GH e/ou androgênios, bem como a proteína recentemente clonada miostatina, cuja deleção marcamente aumenta o crescimento muscular em ratos e vacas. [41]

 

Na deficiência orgânica de GH na fase adulta, a reposição do GH tem efeitos demonstradamente favoráveis na composição corporal. Por exemplo, em um estudo de

trinta e dois adultos com deficiência de GH, massa magra aumentou em dois quilogramas e meio, a percentagem de gordura corporal diminuiu em quatro por cento e a densidade óssea variou de dois vírgula quatro a cinco vírgula um por cento, num intervalo de tratamento de um ano e meio. O aumento da mineralização óssea foi de cinco vírgula um por cento na região lombar e dois vírgula quatro por cento na região do colo do fêmur.. Como e se essas alterações traduzem uma qualidade funcional de vida aumentada com conseqüente benefício, diminuição de índices de fraturas, ainda não é estabelecido. [42, 43, 44]

 

            Apesar do tratamento em pacientes deficientes com GH ser capaz de elevar o IGF-I plasmático, uma diferença entre sexos existe nos níveis séricos de IGF-I em mulheres com hipopituitarismo e são, aproximadamente, duas vezes menos responsivos a qualquer ajuste de dose de GH relacionado ao peso, especialmente quando os pacientes estão recebendo terapia estrogênica. Uma intervenção semelhante foi feita durante seis meses em estudos australianos com tratamento de GH em adultos deficientes de GH, em pacientes, análogamente, na Holanda e em um estudo comparativo de dois anos na Suécia.  [45, 46, 47, 48, 49]

 

            Após um pulso único intravenoso de HG recombinante, uma grande quantidade de lipólise ocorreu em jovens homens e grande supressão de IGFBP-I ocorreu em mulheres mais velhas, indicando, portanto, que ambas as diferenças de idade e sexo existem nas ações teciduais de GH. [50]

 

            Se ponderados os custos, inconvenientes e efeitos colaterais da reposição do GH com injeções feitas diariamente, os secretagogos de GH endógenos de longa ação são de maior interesse, já que mantém a liberação de GH pulsátil e realizam melhor controle por retro alimentação negativa,  como referido em estudos. [51, 52]

 

                Existem peptídeos de administração intra-nasal que requerem maiores estudos. Pesquisas recentes sugeriram que a administração do peptídeo intra-nasal deve evocar alguns efeitos cerebrais diretos (não sistemicamente mediados). CRH também resulta em efeitos no sistema nervoso central. [53]

                                                                             

2.0       Efeitos observados pela reposição de GH na Somatopausa

 

O tratamento com GH em adultos com mais de 60 anos causas mudanças rápidas em marcadores séricos e no metabolismo. Em um estudo, níveis de IGF-I aumentaram 24 horas após a primeira injeção de GH e alcançaram um platô depois de 7 dias. A magnitude da resposta do IGF-I foi dependente da dosagem.

 

 A excreção urinária de nitrogênio e sódio foram significativamente mais baixas após 7 dias de tratamento, sugerindo que a síntese protéica foi aumentada. Mudanças semelhantes foram observadas em estudos onde GH foi usado por 12 semanas. [54]

 

Em um estudo realizado com homens entre 22 e 72 anos, metade destes hígidos e a outra metade portadora de algum tipo de tumor hipofisário, foram avaliados os efeitos do GH e da testosterona sobre a próstata. Concluiu-se que uma diminuição do tamanho da próstata foi presente em pacientes deficientes de GH, mas principalmente naqueles com concomitante deficiência de testosterona.

                                                                                                                                

A reposição de GH restaura o tamanho prostático ao normal tanto em pacientes mais jovens quanto nos mais velhos, sem pioras nas anormalidades prostáticas. Nenhum paciente desenvolveu câncer, mas talvez o acompanhamento tenha sido muito curto para melhores conclusões.

 

Devido ao fato do tratamento simultâneo com GH e testosterona induza um aumento do tamanho prostático em cinqüenta por cento, em média, cuidados devem ser tomados em idoso com hiperplasia prostática para eliminar qualquer risco de sintomas prostáticos. Nesses casos, a reposição deve ser feita sequencialmente, para reduzir os efeitos hipertróficos da combinação de GH com a testosterona. [55]

 

Durante o período de Climatério, em mulheres que não estão recebendo terapia de reposição hormonal, a administração de GH reduziu os níveis de colesterol LDL sem alterar outras lipoproteínas. Em dois outros estudos em homens idosos, não foram encontrados efeitos no colesterol total ou em suas frações. [34, 46, 56]

 

Avaliando ainda mulheres após a Menopausa, sem uso de qualquer reposição hormonal, a administração de GH demonstrou aumento das respostas de glicose e insulina a uma carga oral de glicose e em homens idosos níveis de glicose de jejum foram aumentados. [46, 56]

 

            Rudman et al. estudaram 21 homens com mais de 60 anos, que tinham níveis séricos de IGF-I abaixo do esperado em homens mais jovens (20 a 40 anos). Doze deles receberam GH durante 6 meses e os 9 restantes não receberam o medicamento. Durante o estudo, níveis de IGF-I sérico elevaram-se para os níveis vistos em homens jovens além da melhora significativa da composição corporal. A massa magra e densidade mineral óssea na região lombar para 8,8% e 1,6%, respectivamente, e gordura corporal total caiu para 14,4%. A espessura da pele melhorou em 7,1%. Nenhuma dessas alterações existiu em pacientes que receberam placebo. [56]

 

            O GH foi utilizado em combinação com esteróides sexuais e programa de exercícios numa tentativa de melhora do resultado de tratamento. Em homens, terapia em combinação com testosterona resultou numa redução maior da taxa de gordura corporal do que o tratamento sozinho com GH, mas em mulheres a combinação de estradiol e GH produziu mudanças na composição corporal semelhantes às observadas no uso sozinho de GH. Num estudo anterior, os efeitos do GH foram atenuados em mulheres que recebiam reposição oral estrogênica, como um resultado da diminuída sensibilidade hepática causada pelo estradiol. A administração de tratamento com GH oferecido a adultos com mais de 60 anos de idade, aumentou os efeitos do exercício sobre a composição corporal. Taaffee et al demonstrou que a composição corporal não aumentou significativamente durante um período de 14 semanas de exercícios isoladamente, mas quando o GH era administrado por 10 semanas, a composição corporal aumentava. Lange et al. Percebeu que o tratamento com GH e exercícios em mulheres de 75 anos resultava em significativo aumento na massa magra e redução na massa gorda, o que não era visto nos que se exercitavam usando placebo. [38, 46, 57, 58, 59]

 

Apesar das mudanças expressivas na estrutura corporal, a hipótese da existência de benefícios funcionais com o tratamento com GH em idosos saudáveis é inconsistente. Papadakis et al. estudou a forca muscular antes e depois de seis semanas de tratamento com GH em 52 homens (com média de idade de 75 anos) que tinham uma habilidade funcional razoável e níveis séricos de IGF-I baixo. Apesar da massa magra ter aumentado em 4,3%, o estudo não demonstrou significativa mudança na forca muscular quando analisados flexão ou extensão do joelho e capacidade de preensão palmar. Mais recentemente, a força foi estudada analisando dois tipos de exercícios para segmento superior e quatro para segmentos inferiores do corpo. No seguimento de 26 semanas de uso exclusivo do GH, não se observou nenhum aumento significativo da força em nenhum dos tipos de exercícios, seja em homens ou em mulheres. [34]

 

Nos homens, a combinação de GH com testosterona resultou em aumento discreto aumento na forca, o que não era observado em mulheres recebendo GH junto com estradiol. Esteróides sexuais usados isoladamente não resultaram em efeitos na força muscular. Em um estudo placebo-controlado, Taaffee et al. fizeram um curso de dez semanas de tratamento com GH em conjunto com 14 semanas de programa de exercícios. A força aumentou, durante o período de estudo, mas o GH não teve efeitos adicionais, de fato, pessoas do grupo placebo eram mais fortes do que as do grupo recebendo GH. Dois estudos de terapia com GH em combinação com exercícios mensuraram a forma e morfologia da célula muscular dos pacientes. [38, 57]

 

A capacidade de realizar exercícios foi medida em um estudo com pessoas recebendo tratamento com GH ou placebo, durante um programa de exercícios. Apesar da capacidade de exercícios ter aumentado ao longo do estudo, os efeitos foram observados tanto no grupo com tratamento como nos grupos placebo. Blackman et al. demonstraram que a capacidade de exercícios aumentou depois de 6 meses de tratamento com GH e testosterona, mas não após tratamento com GH sozinho, testosterona sozinha, estradiol sozinho ou GH e estradiol. [57, 60]

 

A ausência de melhoras no perfil da força levanta questionamento sobre a natureza da mudança na massa magra. As técnicas comumente usadas para determinar a composição corporal, bio-impedância e a medição da absorção de raios-X (DEXA), variam de acordo com o total de água corporal no momento do exame. [46, 57, 61]

 

O GH tem uma ação importante antinatriurética, aumentando as retenções de sódio e água, expandindo o espaço extracelular e aumentando a água intracelular. A excreção de creatina era usada para estimar a massa muscular durante tratamento com GH e demonstrou um aumento significante. Entretanto, o GH afeta a função renal, aumentando a filtração glomerular e a depuração de creatinina na ausência de alterações na massa magra, sugerindo que esse método de determinar a massa muscular pode não ser fidedigno nessas circunstâncias. [37, 62, 63]

 

Dois estudos de terapia com GH em combinação com exercícios físicos estudaram a histologia e morfologia da célula muscular. O tratamento com GH, tanto sozinho quanto em combinação com exercícios físicos, não demonstraram efeitos significativos nas fibras musculares tipo 1 ou 2.  Contudo, quando os dois grupos tratados com GH eram vistos, havia um aumento significativo na proporção de fibras tipo 2 presentes. Nenhum estudo demonstrou um aumento no tamanho da fibra, mesmo em pacientes recebendo GH sozinho ou em pacientes, além do GH, realizando séries de exercícios. A síntese e destruição de proteína miofibrilar não era alterada pela terapia com GH, após injeções únicas ou no seguimento de 3 meses de tratamento. O GH não aumentou a expressão de enzimas oxidativas nos músculos de mulheres realizando um programa de treinamento físico. [38, 61, 64]

 

O GH recebeu atenção significativa no tratamento de Osteoporose, pois sabidamente influencia o metabolismo ósseo ao influenciar as atividades osteoblástica e osteoclástica. Apesar dos marcadores ósseos estarem diferentes, como resultado de tratamento com GH, a maioria dos estudos não demonstrou um aumento significativo na massa óssea na velhice. Em um grupo de quarenta e duas mulheres menoparéticas, sem qualquer terapia de reposição hormonal, ao menos um desvio padrão abaixo dos valores respectivos a pré-menopausa, após doze semanas de tratamento com GH obtiveram aumento dos marcadores de formação e reabsorção ósseas, sem afetar a densidade óssea dos braços, coluna e fêmur proximal. Em mulheres com osteoporose, a terapia com GH por vinte e quatro semanas aumentou marcadores de formação e reabsorção ósseas também sem significativo efeito na densidade mineral do osso. Na mesma população, a combinação de Pamidronato, um agente antagonista de reabsorção óssea, com GH, resultando numa redução do efeito do Pamidronato na densidade óssea. De modo semelhante, a adição de GH ao tratamento com calcitonina resultou num efeito deletério na massa óssea cortical.  Quando o GH foi administrado em um perfil cíclico, com ou sem a calcitonina, durante um período de dois anos, aumentos significativos na densidade da massa mineral óssea na coluna lombar e áreas isoladas das costelas foram detectados. [6, 65]

 

Em adultos com deficiência de GH, que receberam reposição desse hormônio, formação óssea aumentou e houve queda inicial na densidade mineral óssea após 6 meses de tratamento,  refletindo um aumento da reabsorção óssea. Isso foi seguido por um retorno aos valores basais em 12 meses e um aumento significativo da massa mineral óssea em 2 anos. [66, 67]

 

Muitos dos estudos referidos incluíram pacientes que eram relativamente saudáveis e consideraram o uso do GH em médio prazo para melhora geral de funções. O uso de tal estratégia pode falhar em mostrara benefícios em potencial que o tratamento com GH tem em outras situações clínicas. Vale a pena considerar que existem subgrupos de adultos acima de 60 anos de idade que devem se beneficiar com o GH bem mais que a população geral. Weissberger et al. estudaram os benefícios da terapia com GH em pacientes necessitando uma artroplastia total de quadril. Em um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado, pacientes receberam GH ou placebo por um total de 18 semanas no período perioperatório (14 semanas antes e 4 semanas no seguimento do procedimento cirúrgico).  Durante o estudo, a área muscular diminuiu em 10% no grupo placebo mas não revelou alterações no grupo tratado. Benefícios significativos na forca foram presenciados pelos abdutores do quadril, mas não houve indícios de preservação de forca em outros grupamentos musculares como bíceps e flexores do quadril. Talvez esse estudo tenha demonstrado, de forma mais importante, que houve um pequeno, mas significativo benefício na funcionabilidade: no pós-operatório, pacientes recebendo GH mostraram um melhor aumento na capacidade de se locomover em pequena distância, do que os que receberam placebo. [68]

 

Durante o envelhecimento pode-se presenciar um progressivo déficit na função imunológica, evidenciado pela elevada susceptibilidade a infecções, reduzida resposta de anticorpos à imunização, e uma perda na imunidade celular, sendo estes um resultado da secreção relacionada ao envelhecimento da secreção de GH. Existem limitados estudos examinando esses efeitos imunológicos do hormônio do crescimento recombinante em humanos adultos. Crist et al.(31) mostraram que o tratamento de senhoras idosas (aproximadamente de 56 anos) aumentou significativamente a citotoxidade e número de células “natural killers”, o que normalmente diminui com o envelhecimento. O número de linfócitos T e sua resposta proliferativa foram inalterados pela terapia com GH, mesmo com um aumento de IGF-I sérico. [5, 34, 69]

 

 

Adultos deficientes de GH X Controles saudáveis

 

  1. Qualidade de vida deteriorada;
  2. Aumento da gordura corporal;
  3. Massa magra diminuída;
  4. Água corpórea diminuída;
  5. Massa óssea diminuída;

 

  1. Aumento do risco de fraturas;
  2. Aumento de mortalidade cardiovascular;
  3. Sensibilidade insulínica reduzida;

 

  1. Aumento de colesterol e triglicérides;

 

  1. Aumento da espessura das camadas íntima/média carotídeas;
  2. Alteração na estrutura cardíaca;

 

  1. Deterioração no metabolismo protéico;
  2. Tolerância  diminuída ao exercício;
  3. Decréscimo da massa de células vermelhas;
  4. Pele fina;
  5. Redução da sudorese;
  6. Diminuição da termorregulação ;
  7. Reduzida taxa de filtração glomerular.

 

 

 

 

Efeitos da terapia de reposição de GH

 

  1. Melhora da qualidade de vida;
  2. Redução da gordura corporal;
  3. Aumento da massa magra;
  4. Aumento da água corpórea total;
  5. Aumento da formação óssea com aumento da massa óssea após 2 anos tratamento;
  6. Efeito desconhecido;
  7. Efeito desconhecido;
  8. Sensibilidade insulínica inalterada ou futuramente reduzida;
  9. Diminuição dos triglicérides,  colesterol total e LDL / aumento da lipoproteína a;
  10. Redução/ normalização da  espessura das camadas íntima/média carotídeas;
  11. Aumento da espessura da parede ventricular esquerda;
  12. Síntese protéica aumentada;
  13. Aumento da VO2 máxima;
  14. Aumento da eritropoiese;
  15. Aumento da suavidade da pele;
  16. Aumento da sudorese;
  17. Efeito desconhecido;
  18. Melhora da taxa de filtração glomerular.

Tabela 2 - Sintomas e sinais da deficiência de GH (DGH) em adultos e o efeito com a reposição do mesmo. ( Adaptada de Toogood A. The Somatopause: an Indication for Growth Hormone Therapy? Treat Endocrinol 2004; 3 (4): 201-209).

 

2.1              – Efeitos adversos da terapia com GH em idosos

 

Na maioria dos estudos publicados, a incidência de efeitos adversos atribuídos à terapia com GH é relativamente alta. Efeitos adversos comuns foram presença de edema periférico, parestesia, diminuição da tolerância à glicose e Diabetes Mellitus, Síndrome do Túnel do Carpo e ginecomastia; veja a tabela 3. Esses efeitos indesejados foram relacionados à dose e usualmente desapareciam quando a dose era reduzida, mas em alguns casos foi necessário um esquema de retirada do tratamento.

 

Tabela 3: Efeitos adversos atribuídos à terapia com GH em idosos (NR= não relatado).  [70]

 

Muitos estudos usaram um cálculo de dosagem para a administração do GH, de acordo com o peso corporal. Essa abordagem pode ser contestável. Em adultos saudáveis, a secreção do GH é inversamente correlacionada com o índice de massa e gordura corporal, o que implica na necessidade de menores doses quando os indivíduos são maiores. [71] Um problema semelhante existiu em trabalhos anteriores quando se empregou estratégias de dosagem similares, efeitos adversos parecidos com os observados em idosos sadios era uma ocorrência freqüente. Com o objetivo de contornar esse problema, a terapia reposicional com GH é introduzida com doses baixas e gradualmente é aumentada acompanhando-se o nível de IGF-I sérica. Se efeitos adversos ocorrerem ou IGF-I atinge níveis acima do desejado, a dose de GH é reduzida. Estudos futuros devem usar protocolos de dosagem semelhantes de forma a reduzir a freqüência de efeitos adversos.

 

A maioria dos estudos realizados teve duração menor ou igual a 6 meses. Somente um pequeno número de pacientes recebeu GH por 12 meses. Em conseqüência disso, não há dados em longo prazo sobre a segurança da terapêutica em adultos com mais de 60 anos que não tinham deficiência de GH. O maior dado sobre o uso em longo prazo do hormônio é a associação do nível do IGF-I com risco de câncer. O desenvolvimento de cânceres de próstata ou de cólon foi relacionado aos níveis de IGF-I . Indivíduos com níveis séricos de IGF-I acima dos níveis normais tiveram aumento significativo de risco de desenvolver doença maligna durante a vida. Isso implica que o uso do GH em longo prazo e a elevação de IGF-I induzida pela medicação e os indivíduos que entram em qualquer estudo com tratamento a base de GH devem cuidadosamente ser acompanhados sobre a ocorrência de alterações no PSA (antígeno prostático específico), tamanho da próstata, níveis do IGF-I e alterações nas mamas. [72, 73, 74]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

II – DISCUSSÃO

 

A Somatopausa não deve ser relacionada necessariamente com doença.  Há dificuldade de caracterizá-la tanto laboratorialmente como clinicamente, assim como limitar o grupo de pacientes que necessitem da terapia reposicional com GH, entretanto diversos estudos revelaram benesses com a reposição de GH tanto em idosos saudáveis quanto doentes ou fragilizados.

 

Há que se considerar que alguns trabalhos priorizam o aspecto nutricional e constitucional, sendo que sabidamente o GH atua em diversos sistemas e com vários objetivos no organismo, como sistemas cardiovascular, imune, neurológico, digestivo, cognitivo, glandular, que poderiam receber maiores benefícios com o restabelecimento da presença desse mesmo num indivíduo envelhecendo e perdendo a capacidade homeostática dessa secreção, além de perdendo qualidade de vida.

 

Em homens idosos, terapia com hormônio do crescimento não demonstrou alteração na força, mas sim na massa muscular, sendo que nesse mesmo estudo a terapia não alterou a capacidade aeróbica. Outros trabalhos decepcionaram na tentativa de demonstrar alterações na força muscular em homens idosos saudáveis e que se exercitavam.

 

Estudos sobre o tratamento com GH em adultos com mais de 60 anos de idade foram concluídos em aproximadamente 12 meses, o que é muito pouco para demonstrar um efeito na massa mineral óssea. A experiência proveniente do tratamento com adultos deficientes de GH sugere que o tratamento por 2 anos é necessário para se atingir um efeito benéfico da terapia com idosos.  Todavia o uso do GH, com vista a seus efeitos ósseos, é pouco indicado já que existem drogas com efeitos maiores na mineralização óssea e risco de fraturas, como os bisfosfonados e hormônio paratireóideo recombinante.

 

O estudo realizado com pacientes necessitando de artroplastia de quadril demonstrou que tratamento com GH, no grupo específico, provê pequenos ganhos na funcionabilidade após a cirurgia, apesar de maiores investigações serem necessárias para determinar quais pacientes receberiam maiores benefícios. Dados sugerem que podem existir outros grupos de pacientes que se beneficiariam com a terapia de GH, como os que necessitem de cirurgias de joelho ou aqueles em programas de reabilitação ou de quedas recorrentes. Todavia, o questionamento que deve ser realizado é se a introdução dessa terapêutica reduziria custos no tratamento desses pacientes.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

III - CONCLUSÃO

           

A Somatopausa é um estado de progressiva redução na produtividade e sensibilidade de GH, IGF-I, IGFBP3, além dos outros hormônios precursores, estimuladores e, ainda das respectivas proteínas ligadoras, podendo trazer diversas limitações sistêmicas para a vida, colaborando com a queda da qualidade de vida. 

 

 A alta freqüência de efeitos adversos limita relativamente o uso de GH em adultos com mais de 60 anos. Com isso, conclui-se que estudos mais consistentes e atuais devem ser realizados, principalmente em indivíduos idosos com ausência de insuficiência de GH desenvolvida anteriormente ao envelhecimento, para que se possa definir a faixa terapêutica da administração deste em idosos, sem que se incorra em efeitos adversos pelo excesso de hormônio do crescimento e na ilusão desta administração significar mera reversão do processo natural e fisiológico do envelhecimento.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

III - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 

1 - Bronstein MD. Reposição de GH na “Somatopausa”: Solução ou Problema? Arqu Bras Endocrinol Metab 2003; 47/4: 323-330.

2 - Liberman L, Cukiert A. Fisiologia e fisiopatologia do hormônio do crescimento. 1ª ed.Lemos Editorial. São Paulo (SP); 2004.

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4 - Lamberts SWJ. The Somatopause: To Treat or Not to Treat? Horm Res 2000; 53(Suppl 3): 42-43.

5 - Khorram O. Use of Growth Hrmone and Growth Hormone Secretagogues in Aging:

 

Help or Harm. Clinical Obstetrics and Gynecology 2001; 44: 893-901.

 

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