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Endocrinologia/Glândulas

O sistema endocanabinóide e o comportamento alimentar

03/02/2007

 



Godoy-Matos A et al; Arq Endocrinol Metab vol.50 no.2 , Apr. 2006

 

A Cannabis sativa é cultivada pelo homem há mais de 5.000 anos, seja para a obtenção de fibras para manufatura têxtil, seja para fins medicinais ou recreacionais . A maconha e outros derivados psicotrópicos da Cannabis sativa representam a droga ilegal mais consumida no mundo ocidental. Os relatos sobre o efeito estimulador do apetite da Cannabis sativa, sobretudo para alimentos doces e palatáveis, datam de 300 d.C. Nos anos 80, a capacidade do composto ativo da Cannabis e de seus análogos sintéticos de estimular o apetite e reduzir náuseas e vômitos estimulou o seu uso em pacientes com câncer. Apenas recentemente, porém, foram clonados os alvos celulares das substâncias canabinóides, que foram denominados receptores CB. Concomitantemente, devido ao seu papel no controle da ingestão alimentar e balanço energético, vem crescendo a atenção no potencial terapêutico das substâncias que interferem com o sistema endocanabinóide endógeno.

A longa história da Cannabis teve sua evolução estimulada e conduzida para a medicina após a descoberta e caracterização química do seu principal princípio ativo, o D 9 -Tetrahidrocanabinol (THC). Seus principais derivados, utilizados na prática médica, são o Drabinol e a Nabilona. Em seqüência, em 1988, um sítio de ligação para o THC foi identificado no cérebro de ratos e, em 1990, foi clonado o primeiro receptor canabinóide. Após a identificação de um segundo receptor, ficou definida a nomenclatura de CB1 para o primeiro receptor e CB2 para o segundo. O CB1 é o mais abundante receptor GPCR (receptores de membrana-ligados-a-proteína G) no cérebro, enquanto o CB2 está presente nas células do sistema imunológico.

No início da década de 90, foram descobertos dois agonistas endógenos dos receptores canabinóides: a N-aracdonoil etanolamina (Anandamida) e a 2-aracdonoil glicerol (2-AG), sendo atualmente designadas como endocanabinóides (ECB). As enzimas fosfolipase N-acilfosfatidiletalonamina-seletiva e lipase sn-1-diacilglicerol-seletiva são as enzimas que rapidamente hidrolisam a Anandamida e a 2-AG, respectivamente. Os receptores canabinóides, os endocanabinóides e as enzimas que catalisam sua síntese e degradação constituem o Sistema Endocanabinóide (SECB).

O primeiro antagonista específico do receptor CB1 endocanabinóide foi descoberto em 1994, sendo denominado SR141716 ou Rimonabant. Esta substância vem sendo estudada como modulador do apetite e como agente para o controle do tabagismo e, principalmente, para o controle dos fatores de risco ligados à obesidade visceral (discussão adiante). O antagonista específico do receptor CB2, SR144528, futuramente poderá ser usado em pesquisas com a finalidade de modular a resposta imune.

O Sistema Endocanabinóide

Os receptores canabinóides pertencem à superfamília dos receptores de membrana-ligados-a-proteína G (GPCR; G-Protein-Coupled-Receptor). A ativação desses receptores, tipicamente, inibe a adenilato-ciclase com conseqüente fechamento dos canais de cálcio, abertura dos canais de potássio e estimulação de proteínas quinases. O CB1 é o mais abundante receptor GPCR no cérebro, expresso predominantemente nos neurônios pré-sinápticos, mas também se encontra presente no sistema nervoso periférico. De fundamental importância para o conhecimento médico é entender que os agonistas endógenos e os receptores CB1 se expressam em vários outros órgãos da periferia. Atenção especial deve ser dada à sua presença no tecido adiposo. Já os receptores CB2 estão presentes nas células do sistema imunológico. Há evidências farmacológicas e fisiológicas sugerindo a existência de outros subtipos de receptores, ainda não clonados.

Os principais agonistas endógenos dos receptores canabinóides, a anandamida e a 2-AG, são derivados de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa, principalmente do ácido aracdônico. Essas substâncias não estão confinadas no SNC, mas também agem como mediadores locais em muitos tecidos, sendo produzidos por demanda após alterações agudas ou crônicas da homeostase celular.

Os endocanabinóides agem como mensageiros cerebrais retrógrados. Diferentemente da seqüência usual, o estímulo começa no neurônio pós-sináptico e a excitação neuronal leva à despolarização e ao influxo de íons cálcio que estimulam várias fosfolipases, iniciando assim a síntese dos endocanabinóides. Esses são liberados na fenda sináptica e se difundem livremente para estimular os receptores CB1 nos terminais pré-sinápticos neuronais. Os endocanabinóides agem como mediadores locais de forma parácrina e autócrina, sendo captados por células neuronais através de transportadores e metabolizados rapidamente. Assim, são rapidamente hidrolizados pelas enzimas fosfolipase N-acilfosfatidiletalonamina-seletiva (FAAH) e lipase sn-1-diacilglecerol seletiva. É importante ressaltar que os ECB não ficam armazenados nas vesículas lisossômicas, mas são prontamente sintetizados e liberados para as células, onde e quando forem necessários. Portanto, a disponibilidade dos ECB é regulada por captação-degradação. É interessante perceber, portanto, que a enzima de degradação da anandamida (FAAH) pode determinar maior atividade do sistema quando inativada. Com efeito, estudos muito recentes demonstraram uma associação entre um polimorfismo no gene da FAAH e obesidade em humanos. Ainda nesta linha de raciocínio, Engeli e cols. mostraram que os endocanabinóides anandamida e 2-AG estão aumentados no plasma de humanos obesos, e seus níveis estão inversamente relacionados com a atividade da FAAH. Isto corrobora dados em animais que apontam para uma hiperatividade do SECB em estados de obesidade.

Além de seus efeitos no balanço energético, o SECB tem um importante papel na regulação da secreção hormonal, através da sua ação primária no hipotálamo e direta na hipófise. A expressão dos receptores CB1 e a síntese de ECB nas células hipofisárias, além da habilidade dos ECB em inibir a secreção de prolactina e de GH e em aumentar a de ACTH, foram recentemente descritos.

A habilidade em modular o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e o envolvimento da resposta ao estresse são avaliados por estudos que demonstram que os ECB parecem produzir efeitos ansiolíticos dose-dependente. Além disso, são capazes de modular a resposta imune e inflamatória e várias funções fisiológicas, como a cardiovascular (alteração da freqüência cardíaca e vasodilatação), a respiratória (hiper ou hipoventilação e broncodilatação), a reprodutiva (inibição da secreção de testosterona e relaxamento uterino) e a ocular (diminui a pressão intra-ocular).

O Sistema Endocanabinóide (SECB) e o Comportamento Alimentar

No homem, é reconhecido o efeito do uso recreacional da Cannabis, induzindo a procura por alimentos, notadamente alimentos palatáveis (este efeito é popularmente denominado de "larica"). Este fato e a experiência médica anterior, com o uso de canabinóides para alívio de anorexia e náuseas em pacientes com doenças consumptivas, sugeriam um papel deste sistema na modulação do apetite. Anatomicamente, esta relação parece se confirmar, ao se demonstrar que os endocanabinóides e o receptor CB1 estão presentes em altas concentrações em áreas hipotalâmicas que estão envolvidas no controle alimentar como a ventromedial, a dorsomedial, a lateral, os núcleos arqueados e os paraventriculares.

Uma interessante característica do sistema endocanabinóide é o fato de agir "sob demanda". Isto significa que é acionado apenas quando necessário e funciona para reparar ou modular a função de outros mediadores. Obviamente, pela abundância no SNC, os neurotransmissores são os principais candidatos à sua interação. Diversos sítios de produção de neurotransmissores relacionados ao comportamento alimentar, como CRH (Corticotropin Releasing Hormone), MCH (Melanin Concentrating Hormone), CART (Cocaine-Amphetamine Related Transcript) e a pré-pró-orexina estão localizados próximos aos receptores CB1. Existem, ainda, evidências para uma relação funcional entre o SECB e o neuropeptídeo Y, a melanocortina, o GLP-1 e a grelina.

As experiências com animais de laboratório atestam a intrínseca relação entre o SECB e o controle alimentar. Por exemplo, a restrição alimentar aumenta os níveis hipotalâmicos dos ECB, que diminuem quando os animais são alimentados. De outra forma, a administração central e periférica de anandamida (AEA) aumenta a ingesta alimentar em roedores. Já a leptina, que é secretada pelo adipócito e apresenta efeito na redução da ingestão alimentar, promoveu redução dos níveis hipotalâmicos de AEA E 2-AG, quando administrada agudamente a ratos normais ou ob/ob. Sugere-se, deste modo, que uma deficiência da sinalização da leptina proporcionaria o aumento dos níveis de EC e que, na obesidade, este sistema estaria hiperativo. Assim, parece que o SECB e a leptina fazem parte do sistema homeostático que regula a ingestão alimentar e o peso corporal. Isto parece se confirmar em humanos.

Os receptores CB1 estão presentes no trato gastrointestinal, nas mesmas regiões onde se expressam peptídeos envolvidos no controle alimentar, sugerindo um possível papel do SECB na modulação da alimentação através de uma sinalização intestino-cérebro. Já foi demonstrado que o jejum aumenta os níveis de anandamida no intestino delgado, o que se relacionaria ao estímulo da ingesta alimentar. A grelina é um peptídeo sintetizado pela mucosa do fundo gástrico, que age como um potente orexígeno, sinalizando o início da alimentação. Autores americanos demonstraram que a administração do antagonista do receptor CB1, o Rimonabant, inibiu a ingesta alimentar nos ratos em jejum, o que se associou a redução significativa dos níveis de ghrelina. Estes resultados sugerem um papel do SECB na regulação da secreção de peptídeos gastrointestinais orexígenos.

Um antagonista seletivo do receptor CB1, denominado Rimonabant, foi desenvolvido após um melhor entendimento do SECB. Estudos com o Rimonabant demonstram uma potente diminuição na procura por alimentos palatáveis (doces, por exemplo) em animais alimentados ad libitum ou uma diminuição da ingesta, de curta duração, em animais sob restrição alimentar. Num modelo de obesidade animal mais semelhante à obesidade humana, animais submetidos a uma dieta rica em gordura quando tratados cronicamente com Rimonabant, diminuíram transitoriamente a ingestão alimentar e perderam peso significativamente. Quando administrado para animais nocauteados para o receptor CB1, o medicamento não exerceu qualquer efeito, atestando que sua ação na regulação do apetite é, realmente, via o sistema endocanabinóide.

Estes e outros dados sugerem que o sistema ECB atua na ingestão alimentar de duas maneiras no SNC: 1) via sistema mesolímbico, reforçando e incentivando a procura por alimentos com capacidade de proporcionar mais prazer, e 2) via hipotálamo, agindo "sob demanda" para induzir o apetite, modulando ou regulando substâncias orexígenas ou anorexígenas quando de uma restrição alimentar. Além disso, as suas ações se estendem à periferia, através do eixo enteral­SNC. Talvez mais importante, sua atividade no tecido adiposo, controlando a lipogênese, aparenta ser fundamental para o controle do peso e das alterações metabólicas conseqüentes, como será discutido adiante.

O fato de os receptores ECB não estarem confinados apenas ao SNC, mas disseminados em vários outros tecidos, torna mais consistente o conceito de estresse e de mecanismos para restabelecimento da homeostase. É interessante notar que, além do sedentarismo e do aumento da oferta de alimentos, o estresse crônico ajuda a explicar o papel do ambiente na gênese da obesidade. Neste caso, condições de estresse crônico levariam a uma hiperestimulação da síntese de ECB.

http://72.21.62.210/alcooledrogas/atualizacoes/as_256.htm


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