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Câncer/Oncologia/Tumor

Tratamento Sistêmico do câncer da mama

14/03/2007

atualização 2000

André Márcio Murad


Introdução

O tratamento sistêmico do câncer da mama tem sofrido uma rápida e surpreendente evolução. A compreensão dos mecanismos biológicos e moleculares de sua gênese e progressão propicia fundamentalmente novas estratégias de intervenção, principalmente com a incorporação de novos e efetivos agentes quimioterápicos, hormonais e biológicos, no armamento terapêutico. Tais avanços têm sido paulatinamente utilizados na reformulação dos protocolos terapêuticos, proporcionando - não só uma melhor integração entre os tratamentos sistêmico, cirúrgico e radioterápico - mas, principalmente, a racionalização da escolha dos novos agentes que, isoladamente ou em combinação, podem otimizar os resultados, com menor toxicidade e maior conforto para as pacientes.

O presente artigo procura enfocar, de maneira objetiva e segmentar, essas novas estratégias, justificando-as com a descrição dos estudos que consolidaram tais condutas terapêuticas.


Tratamento adjuvante

Tratamento da paciente com axila negativa - O uso de tratamento sistêmico adjuvante para pacientes com câncer de mama tem por finalidade reduzir os riscos de recorrência e aumentar assim, o período livre de doença e a sobrevida global. Nas pacientes com axila comprometida por infiltração neoplásica, não existe grande debate a respeito da necessidade de tratamento sistêmico, uma vez que é comprovado que sem este, a grande maioria das pacientes experimentará a recaída da doença. No entanto, atenção particular tem sido direcionada para pacientes cuja axila é comprovadamente negativa histologicamente, uma vez que, em teoria, sem evidência de disseminação, a indicação de tratamento sistêmico é questionável. Entretanto, pacientes sem envolvimento axilar mas, com fatores prognósticos adversos identificados no tumor primário - as denominadas "pacientes de alto risco"- apresentam sobrevida livre de recaída e sobrevida global de 10 anos desfavoráveis, variando de 50 a 70% e 55 a 75%, respectivamente.

Os fatores de risco mais importantes são: tamanho do tumor (> 1 cm), receptor estrogênico negativo, baixa diferenciação celular e, mais recentemente, a hiperexpressão ao a amplificação do oncogene Her2/neu (1).

Um estudo realizado pelo Hospital Memorial Sloan Kettering de Nova York, envolvendo 767 pacientes T1ou T2 - N0M0 com um seguimento mínimo de 20 anos, demonstrou que, pacientes com tumores ductais ou lobulares infiltrantes <1 cm de diâmetro ou tumores até 2,0 cm, mas com histologia favorável (medular, mucinoso, papilar ou tubular), apresentavam sobrevida global de 91% aos 10 anos e 87% aos 20 anos. O grupo de pacientes com tumores (ductais ou lobulares) maiores que 1,0 cm ou tumores com histologia favorável com mais de 2,9 cm apresentavam 73% e 68% de sobrevida global em 10 e 20 anos, respectivamente. Considerando que os presentes esquemas quimioterápicos reduzem o risco relativo de recaída em cerca de 30% em grupos de pacientes não selecionadas e tomando os números acima como verdadeiros, estaríamos oferecendo benefício para cerca de 6% das pacientes com axila negativa em 20 anos. Se forem considerados outros fatores prognósticos em axila negativa, subgrupos de pacientes teoricamente com maior risco para recaída poderiam ser elegíveis para tratamento(1).

Atualmente, o tratamento adjuvante está indicado em todos os casos de tumores ductais invasores maiores que 1,0 cm. Nos casos cujo tamanho seja de 0,6 a 1,0 cm, o tratamento adjuvante estará indicado nos tumores pouco diferenciados, com ausência de receptor estrogênico ou com Her2/neu hiperexpressado. Por outro lado, para tumores de até 0,5 cm, de 0,6 a 1,0 cm com fatores de bom prognóstico e a aqueles de histologia favorável (tubulares, medulares, etc) de até 2,9 cm, o tratamento adjuvante não está indicado (14).

O esquema quimioterápico mais amplamente utilizado nos casos de axila negativa é o CMF "venoso": ciclofosfamida — 600 mg/m2, metotrexato — 40 mg/m2 e 5-fluorouracil — 600 mg/m2, administrados no primeiro dia do ciclo, a cada 21 dias, por 6 meses. Um estudo recente do Intregrupo INT 0102 (2), comparando o esquema CMF com o esquema FAC(5-fluorouracil, doxorrubicina e ciclofosfamida) em pacientes com axila negativa demonstrou que o esquema FAC foi apenas marginalmente superior ao CMF, e mesmo assim, às custas de uma toxicidade superior, no que se refere à alopecia, granulocitopenia e vômitos. Para as pacientes com receptor estrogênico positivo, o tamoxifeno na dose de 20 mg ao dia por 5 anos deve seguir-se ao uso da quimioterapia.

Uma análise madura de 10 anos de acompanhamento de um estudo controlado de intergrupos coordenado pelo ECOG avaliou o uso da quimioterapia adjuvante para 536 pacientes com axila negativa e foi recentemente publicada (3). O estudo confirmou os benefícios do uso de quimioterapia adjuvante (CMF/prednisona) para as pacientes de alto risco: pacientes com tumores de qualquer tamanho mas com receptor estrogênico negativo, ou com tumores maiores que 2,9 cm e receptor estrogênico positivo. Tais pacientes experimentaram uma redução de 37% no risco de recorrência e de 34% no risco de mortalidade com o uso da quimioterapia adjuvante, em comparação com as pacientes não tratadas adjuvantemente. Tais reduções proporcionaram um benefício absoluto na sobrevida global das pacientes de 10,1%.

Entretanto, pelo menos 4 estudos retrospectivos questionam a eficácia do esquema CMF no tratamento adjuvante para pacientes cujo tumor hiperexpressa o oncogene Her2/neu. Por isso, vários autores têm advogado o uso de esquemas contendo antracíclicos para estes casos, como o AC, o FAC ou mesmo o FEC (14).

Tratamento da paciente com axila positiva - Atualmente, os dados disponíveis de inúmeros estudos comparativos (totalizando cerca de 15 mil pacientes) são claros em demonstrar que as pacientes com axila comprometida se beneficiam de tratamento sistêmico adjuvante. Independentemente da positividade dos receptores hormonais, foi claramente demonstrado pelo grupo de Milão que pacientes com comprometimento ganglionar de até três linfonodos se beneficiam do uso de CMF por 6 meses. Para as pacientes com receptor estrogênico positivo, o tamoxifeno na dose de 20 mg ao dia por 5 anos deve seguir-se ao uso da quimioterapia.

Entretanto, pacientes com envolvimento de mais de 3 linfonodos não parecem beneficiar-se de CMF adjuvante. Mais recentemente, a eficácia do regime CMF nos casos de tumores com HER2/neu hiperexpressado também tem sido questionada. Tais pacientes, de prognóstico reservado, devem receber tratamento quimioterápico "mais substancial", certamente com esquemas que incluam antracíclicos como a doxorrubicina, especialmente se administrada seqüencialmente e em doses mais elevadas, p. ex., doxorrubicina — 75 mg/m2 por quatro ciclos e então mais oito ciclos de CMF, como recomendam estudos feitos pelo grupo de Milão (4). A sobrevida livre de recaída em 10 anos foi de 42% e a sobrevida global, de 44%.

Mais recentemente, o esquema sequencial com a utilização de paclitaxel, demonstrou, em avaliação preliminar, excelentes taxas de sobrevida livre de recaída e de sobrevida global de 18 meses, quando comparado ao esquema AC (doxorrubicina/ciclofosfamida): 90% x 86% e 97% x 95%, respectivamente. . O esquema consiste de 4 ciclos de AC (doxorrubicina – 50 mg/m2, ciclofosfamida – 500 mg/m2), seguidos de 4 ciclos de paclitaxel – 175 mg/m2 (5).

O uso de altas doses de quimioterapia com suporte hematopoiético tem sido experimentalmente utilizado para o tratamento de pacientes com axila extensamente acometida. Entretanto, dois estudos comparativos recentes não demonstraram superioridade de tal estratégia, em relação ao uso de quimioterápicos em doses convencionais (6,7).

Pacientes que possuem tumores que expressam receptores esteróides e axila comprometida, beneficiam-se de tratamento hormonal adjuvante (p. ex., Tamoxifeno — 20 mg/dia) por 5 anos após o tratamento quimioterápico. Pacientes pós-menopausadas que possuam receptor estrogênico positivo também parecem se beneficiar da combinação de quimioterapia e hormonioterapia, como demonstrado pelo estudo B-16 do NSABP.



Fig. 1: Tratamento adjuvante da axila negativa.
CM: Câncer de mama. RE: receptor estrogênico.
TMX: tamoxifeno, 20 mg/dia.


Fig. 2. Tratamento adjuvante de axila positiva.
CM: câncer de mama RE: receptor estrogênico.
TMX: tamoxifeno 20 mg/dia.
LN: número de linfonodos axilares comprometidos



Quimioterapia primária ou neoadjuvante

Está indicada para as pacientes com doença localmente avançada. Entende-se por portadoras de carcinoma de mama localmente avançado, as pacientes com tumores T3/N0-3, T4/qualquer N e qualquer T/N2-3, bem como as pacientes portadoras de carcinoma inflamatório. Estudos históricos demonstraram que estas pacientes em estádio IIIA ou IIIB apresentavam um precário controle local da doença com tratamento cirúrgico exclusivo(1). Radioterapia foi adicionada ao tratamento, demonstrando-se uma relação dose/resposta no controle local, mas a sobrevida permaneceu precária, devido às recaídas a distância. Na tentativa de melhorar o controle local, a sobrevida e evitar os efeitos colaterais das altas doses de radioterapia, muitas instituições iniciaram o uso de quimioterapia pré-operatória, em geral três ou quatro ciclos, seguidos de cirurgia e três novos ciclos de quimioterapia associados ou seguidos por radioterapia. Resultados representativos desta modalidade de tratamento foram apresentados pelo M.D. Anderson Cancer Center. Cento e setenta e três pacientes com doença localmente avançada foram tratadas com três ciclos pré-operatórios de FAC (5-fluorouracil-500 mg/m2, ciclofosfamida-500 mg/m2 e doxorrubicina-50 mg/m2, todas administradas no primeiro dia do ciclo, a cada 21 dias), seguidos por cirurgia, e quimioterapia e radioterapia adicionais, além de tamoxifeno adjuvante por 5 anos. O intervalo livre de doença e a sobrevida foram, respectivamente, 71% e 84% para estádio clínico IIIA e 33% e 44% para estádio IIIB. Novamente as pacientes (71%) recaíram predominantemente a distância. Na presente data, na maioria das instituições, o tratamento padrão é composto de três a quatro ciclos pré-operatórios de FAC ou AC, seguidos por cirurgia e radioterapia, além de quimioterapia adjuvante, de acordo com os achados patológicos e o comprometimento linfonodal axilar, e hormonioterapia (tamoxifeno, 20 mg/dia por 5 anos).

Mais recentemente, o estudo NSABP 18 (8), comparando quimioterapia com o esquema AC neoadjuvante versus adjuvante, para pacientes com tumores localmente avançados, demonstrou que, não só a eficácia das duas estratégias era semelhante em termos de sobrevida livre de recaída mas, principalmente, que a administração neoadjuvante propiciou um índice superior de cirurgias conservadoras. A quimioterapia neoadjuvante proporcionou uma redução do tamanho tumoral em 80% das pacientes, incluindo 36% de respostas clínicas completas e 7% de respostas patológicas completas. O aumento global de cirurgias conservadoras em função do tratamento pré-operatório foi de 12%. Para pacientes com tumores maiores que 5 cm, o aumento foi de 175%. Portanto, o tratamento neoadjuvante não só pode proporcionar ressecabilidade, mas também induzir à preservação da mama através de uma cirurgia conservadora.

Hormonioterapia neoadjuvante - Nossa Instituição tem utilizado desde 1991, a hormonioterapia neoadjuvante para pacientes pós-menopausadas portadoras de adenocarcinoma ductal invasor não-inflamatório T3NO, IIIA e IIIB, com receptor estrogênico positivo ou desconhecido, composta por tamoxifeno, 20 mg/dia até a resposta máxima, seguindo-se cirurgia, se possível, conservadora, radioterapia e tamoxifenoterapia adjuvante por 5 anos. Os resultados obtidos em um estudo de fase II com 22 pacientes foram animadores (9). Após um período mediano de 4 meses, 14 (63,6%) obtiveram resposta clínica parcial, obtendo condições de ressecabilidade. Nos 14 casos, a resposta parcial foi confirmada histopatologicamente. O tratamento conservador foi realizado em 8 pacientes, embora tivesse sido indicado em 12 mas, recusado por 4 pacientes. O tratamento conservador constou de quadrantectomia e radioterapia. Não houve complicações de importância ou imprevistas, em qualquer das pacientes submetidas à cirurgia. A sobrevida mediana livre de recaída de todo o grupo não foi alcançada até o momento. A sobrevida livre de recaída de 52 meses é de 60%. Quando analisamos separadamente os subgrupos de pacientes com relação à resposta primária ao tamoxifeno, registramos uma sobrevida livre de recaída de 52 meses de 90% para as pacientes com resposta inicial versus 0% para as com ausência de resposta ( p = 0,002).


Tratamento da doença metastática

Diagnóstico precoce, cirurgia, quimioterapia adjuvante e radioterapia são modalidades curativas em um número crescente de pacientes, muito embora um grande número de mulheres apresentem-se com doença metastática ao diagnóstico. No presente momento, com tratamentos convencionais, estas mulheres são essencialmente incuráveis e apresentam uma sobrevida mediana entre 24 e 30 meses do início do diagnóstico da doença metastática .

Apesar do mau prognóstico vários agentes quimioterápicos csão eficazes no que se refere a tratamento paliativo, quando usados isoladamente ou em regimes de associação. Em mulheres com receptores hormonais positivos, a manipulação hormonal (p. ex., ovariectomia em pacientes pré-menopausadas, tamoxifeno, acetato de megestrol ou inibidores de aromatase em pacientes pós-menopausadas) pode oferecer considerável benefício paliativo. Nas pacientes com receptores hormonais negativos, naquelas que falham à manipulação hormonal e para aquelas em que uma redução tumoral rápida é indispensável (p. ex. linfangite carcinomatosa), a quimioterapia citotóxica sistêmica deve ser a preferida. Inúmeras drogas demonstraram importante atividade, dentre as quais doxorrubicina, epirrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluoruracil, vimblastina, mitoxantrona, tiotepa, cisplatina e vinorelbine. A gemcitabina e os taxanes (paclitaxel e docetaxel) têm sido mais recentemente empregados, apresentando atividade variada, com as mais altas respostas em pacientes sem tratamento prévio. Com a introdução da combinação de agentes quimioterápicos, inúmeros regimes têm se mostrado eficazes, incluindo: a) ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracil (CMF); b) CMF mais vincristina e prednisona ("Cooper"); c) ciclofosfamida, 5-fluorouracil e doxorrubicina (FAC); d) ciclofosfamida, 5-fluorouracil e epirrubicina (FEC), tornando-se os regimes mais amplamente utilizados. Apesar de alguma variabilidade, combinações de agentes citotóxicos demonstram uma taxa de resposta global ao redor de 60% quando utilizados em primeira linha, com 10 a 15% dos pacientes obtendo resposta completa e uma duração das respostas em torno de 9-12 meses (1).

Deve-se também ressaltar a importância do uso dos bisfosfonatos (clodronato e pamidronato) no tratamento e prevenção de complicações da osteólise tumoral induzida pelas metástases ósseas do câncer da mama. Não há mais dúvidas de que seu uso precoce em muito beneficia as pacientes, prevenindo e minorando não só o quadro álgico, mas também a hipercalcemia e as complicações ortopédicas e neurológicas.


Taxanes em câncer de mama metastático

O paclitaxel é uma das mais interessantes e efetivas drogas para o câncer de mama metastático. O princípio ativo é um diterpeno, derivado da casca do Taxus brevifolia. Seu conhecido mecanismo de ação antineoplásica inclui a promoção da dimerização da tubulina e a inibição da despolimerização dos microtúbulos. O paclitaxel apresenta atividade tanto em pacientes tratadas como em primeira linha, conforme demonstrado por inúmeros estudos fase I e fase II(1). Holmes et al, utilizando paclitaxel na dose de 250 mg/m2 em infusão de 24 horas, obtiveram uma taxa de 56% de resposta global (12% RC e 44% RP) para pacientes já tratadas com um esquema prévio de quimioterapia,. O docetaxel, análogo do paclitaxel também tem demonstrado eficácia semelhante ao mesmo, apresentando a menor incidência de reações alérgicas infusionais, por não necessitar do solvente Cremofor EL(1). Adicionalmente, sua infusão de uma hora apresenta maior comodidade posológica.

Os taxanes são atualmente indicados no tratamento de segunda linha da doença metastática, uma vez que a paciente tenha falhado ou recaído ao tratamento de primeira linha, sempre à base de antracíclicos (doxorrrubicina ou epirrubicina). Caso contrário, um regime composto de antracíclicos deve ser usado como resgate, mantendo-se os taxanes como drogas de reserva. Seu uso como agente isolado ou em combinação, como tratamento de primeira linha não encontra ainda, respaldo científico: Um estudo de intergrupos de fase III comparou o uso de paclitaxel, doxorrubicina ou da associação de paclitaxel e doxorrubicina, como tratamento de primeira linha em 739 pacientes portadoras de doença metastática (10). O uso de doxorrubicina após a falha do paclitaxel, ou o inverso era permitido ("cross –over"). Apesar das taxas de respostas objetivas tenham sido superiores com o uso da combinação de paclitaxel e doxorrubicina, a sobrevida mediana de aproximadamente 22 meses foi semelhante para os três grupos, possivelmente porque o resgate, tanto com paclitaxel quanto com a doxorrubicina tenha sido eficiente. Um estudo internacional recente de fase III, comparando o uso de AC (doxorrubicina/ciclofosfamida) x At(doxorrubicina/docetaxel) demonstrou superioridade do esquema AT em termos de taxa de respostas e sobrevida livre de progressão. Entretanto os dados referentes à sobrevida global ainda são ansiosamente aguardados. Portanto, a melhor estratégia até o momento é a de manter os taxanes, ou mesmo novas drogas, como o vinorelbine, a capecitabina ou a gencitabina, como tratamento de resgate, especialmente considerando seu custo mais elevado.

Nosso grupo, em um estudo de fase II, observou que a combinação de paclitaxel e ifosfamida foi eficaz na indução de respostas tumorais objetivas em pacientes portadoras de doença já refratária aos esquemas quimioterápicos com antracíclicos, as quais foram da ordem de 50%, com duração mediana de 7 meses(11).

Outras combinações de interesse para o tratamento de resgate são a dos taxanes com o vinorelbine ou com a gencitabina, e também a combinação de gencitabina e vinorelbine. Em um estudo de fase II conduzido por nós, a associação da paclitaxel – 175 mg/m2 (dia 1) e gencitabina – 1,0 g/m2 dias 1 e 8 a cada 21 dias proporcionou uma taxa de respostas objetivas de cerca de 60% e uma sobrevida mediana de 12 meses em 29 pacientes portadoras de carcinoma de mama metastático já previamente expostas a antracíclicos (15). Drogas ou combinações não utilizadas como 1a ou 2a linha, podem ser usadas, respectivamente, como terapia de 2a ou 3a linhas (Figuras 3 e 4).


Manipulação hormonal do câncer de mama metastático

A manipulação do sistema endócrino é a mais antiga forma de tratamento do câncer de mama metastático. A intenção desta manipulação é a de diminuir os níveis circulantes de estrógeno ou o bloqueio da ligação do estradiol nos tecidos alvo. A descoberta dos receptores esteróides de estrógeno (ER) e progesterona (PgR) contribuiu para a seleção das pacientes elegíveis para tratamento hormonal. Sabe-se agora que pacientes cujos tumores expressam ER respondem à manipulação hormonal em cerca de 50% dos casos. Nas pacientes cujos tumores expressam ambos os receptores, os índices de resposta podem chegar a 75%, e nas pacientes cujos tumores não expressam estes receptores os índices de resposta são ao redor de 5%.

Entretanto, a manipulação hormonal não deve ser empregada, pelo menos como terapêutica inicial exclusiva, em pacientes que demandam respostas rápidas, como as portadoras de linfangite carcinomatosa sintomática, pois o início de seu efeito pode demorar até 30 dias para se efetivar.

Hormonioterapia ablativa - As técnicas ablativas inicialmente envolviam procedimentos cirúrgicos extensos, como a adrenalectomia, a hipofisectomia e a ovariectomia. Os dois primeiros procedimentos caíram em desuso e, atualmente, a ovariectomia é o procedimento cirúrgico mais utilizado para a "castração" na mulher pré-menopausada. A ovariectomia cirúrgica induz respostas bastante rápidas em mulheres pré-menopausadas e eumenorréicas. No entanto, as respostas em geral são fugazes, com a grande maioria das pacientes respondendo por cerca de 10 meses e menos de 20% delas mantendo resposta completa por mais de dois anos. A castração actínica é tão eficaz quanto à cirúrgica, porém o início da resposta é um pouco mais lento.

Hormonioterapia aditiva - A finalidade da terapia aditiva é a de saturar o receptor de estrógeno nas células neoplásicas, impedindo assim, que o estradiol desencadeie uma cascata de eventos, o que culminaria no núcleo, com a duplicação celular. O tamoxifeno é considerado como a terapia hormonal aditiva clássica. O mesmo é um antiestrógeno não-esteróide com atividade agonista e antagonista que impede a ligação do estradiol ao receptor de estrógeno. Outros mecanismos de ação incluem aumento de TGF-alfa, um putativo supressor de crescimento tumoral, e o aumento na atividade dös linfócitos "natural killer". A dose recomendada diária é de 20 mg. Não existe incremento da resposta com o aumento da dose acima da descrita. Nestas concentrações, cerca de 4% das mulheres apresentam efeitos colaterais significativos a ponto de interromperem o tratamento (trombose venosa profunda, leucorréia, ondas de calor, distúrbios visuais e depressão). Um fenômeno conhecido relacionado com a manipulação hormonal é o "flare", ou seja, uma reação local transitória, com exacerbação dos sintomas locais, que muitas vezes pode trazer efeitos compressivos. Assim, pacientes com lesões ósseas em coluna vertebral passíveis de compressão medular devem receber essas medicações com cautela. A associação de câncer de endométrio em pacientes recebendo tamoxifeno está presente em menos de 0,5% das pacientes. No entanto, esta incidência parece estar aumentada em pacientes que recebem tamoxifeno com finalidade de prevenção do câncer de mama. O atual estudo clínico da administração de tamoxifeno profilático (NSABP) em pacientes com história familiar de câncer de mama prevê avaliações ginecológicas a cada seis meses, para o rastreamento de câncer de endométrio.

Os progestágenos (acetato de medroxiprogesterona e acetato de megestrol) são em geral, utilizados como hormonioterapia de segunda linha por apresentarem efeitos colaterais mais intensos (retenção hídrica, tromboses venosas, hipertensão, diabetes mellitus e aumento do apetite) que o tamoxifeno. A dose preconizada do acetato de megestrol é de 160 mg/dia, sendo questionável se doses mais elevadas trariam benefícios. Em doses habituais, o índice de resposta em doença metastática é de cerca de 28%. O acetato de medroxiprogesterona é utilizado na dose de 1000 mg/dia IM ou VO no primeiro mês de tratamento e então, 500 mg/dia, 2 vezes por semana. Doses mais elevadas não são relacionadas com aumento da resposta, mas sim com maiores efeitos colaterais, como abscessos musculares.

A terceira forma de manipulação hormonal é o uso de inibidores da enzima aromatase, que agem bloqueando a esteroidogênese adrenal. As drogas atualmente disponíveis no mercado são o anastrozole e o letrozole, nas doses diárias de 1 mg e 2,5 mg, respectivamente. O índice de respostas objetivas, quando usados em terapia de segunda linha é ao redor de 25%, principalmente em doença metastática óssea. Apresentam como vantagem adicional a baixíssima toxicidade.

Os agonistas ou antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) são drogas também utilizadas no tratamento hormonal do câncer de mama metastático. As principais são a goserelina, buserelina e leuprolide, administradas mensalmente sob forma de depósito. Estas drogas atuariam como uma ovariectomia química, sem os inconvenientes de um procedimento cirúrgico. Estudos do grupo de Milão utilizando tais fármacos têm mostrado respostas objetivas em 45% das pacientes pré-menopausadas.


Quimioterapia de alta dose com suporte de medula óssea em câncer de mama metastático

Em uma tentativa de aplicar os achados que relacionam intensidade de dose e resposta clínica, investigadores têm utilizado doses extremamente altas de quimioterapia com resgate de medula óssea autóloga ou células-tronco periféricas na busca de um índice mais alto de resposta, especialmente respostas completas em uma grande variedade de tumores, incluindo câncer de mama. Nesses estudos foram incluídos, historicamente, pacientes refratários à quimioterapia e pacientes portadores de neoplasias consideradas incuráveis. Enquanto a maioria dessas respostas foi de curta duração, alguns estudos foram capazes de demonstrar aumento do intervalo livre de doença. Conseqüentemente, investigadores têm buscado vários esquemas de quimioterapia em alta dose para pacientes com câncer de mama metastático. Ensaios clínicos utilizando agentes isolados em alta dose com melfalano e tiotepa têm demonstrado altos índices de resposta. Similarmente, programas utilizando a associação de quimioterápicos, incluindo: a) ciclofosfamida e tiotepa; b) BCNU, cisplatina e ciclofosfamida; c) cisplatina, etoposido e ciclofosfamida; d) carboplatina, tiotepa e ciclofosfamida, têm sido amplamente investigados, e também apresentam altos índices de resposta. Nos estudos iniciais, aproximadamente 50% das pacientes com doença mensurável resistente a doses convencionais de quimioterapia eram capazes de obter uma resposta objetiva, com cerca de 25% delas obtendo respostas completas. Ensaios clínicos subseqüentes em pacientes com doença responsiva à indução inicial quimioterápica ou pacientes sem (ou mínima) terapia para doença metastática demonstraram um índice de aproximadamente 50% de respostas completas. Muito embora estes ensaios não fossem controlados e houvesse uma seleção muito grande dos pacientes, a abordagem produziu resultados superiores quando comparados com os controles históricos que utilizaram quimioterapia em doses convencionais. Um único estudo controlado com um acompanhamento suficientemente maduro, comparando a quimioterapia em doses convencionais com a de altas doses para pacientes com doença metastática foi realizado por Bezwoda et al(12). Os autores compararam o uso de CNV (ciclofosfamida, mixantrona e vincristina) em doses convencionais versus altas doses de ciclofosfamida, mitoxantrona, etoposido e suporte hematopoético. Embora o estudo tenha demonstrado uma taxa de resposta objetiva e uma sobrevida global superior para o grupo que recebeu tratamento em altas doses, o trabalho recebeu inúmeras críticas quanto ao seu desenho pois, o esquema quimioterápico escolhido como tratamento convencional não é considerado como o mais efetivo ou o de primeira linha. Mais recentemente, membros da ASCO (Sociedade Americana de Oncologia Clínica) submeteram os dados de tal estudo a uma auditoria e constataram fortes evidências de fraude. Dois estudos de grande porte mais recentes não demonstraram benefício do uso de quimioterapia em altas doses. Portanto, tal estratégia não deve ser utilizada fora do escopo da pesquisa clínica.


Terapia biológica

O desenvolvimento do anticorpo humanizado anti-HER2/Neu (trastuzumab - herceptina) parece ter ampliado sobremaneira os horizontes do tratamento antiblástico do câncer de mama. O HER2/Neu constitui um oncogene com grande atividade no estímulo e na manutenção da proliferação celular tumoral. O mesmo encontra-se amplificado ou hiperexpressado em 30% dos tumores de mama metastáticos. Seu uso isolado na doença metastática de pacientes cujo tumor apresenta hiperexpressão do HER2 proporciona uma taxa de resposta de 21% e uma duração mediana de resposta de 8 meses, com excelente tolerabilidade. Entretanto, os resultados mais promissores parecem ocorrer quando a droga é associada a quimioterápicos. Um estudo recente e promissor, comparando o uso de herceptina isolada, ou em associação com doxorrubicina/ciclofosfamida, ou com paclitaxel, demonstrou superioridade do tratamento combinado biológico/quimioterápico no que se refere às taxas de respostas objetivas, sobrevida livre de progressão, duração de respostas e sobrevida global, quando comparado ao tratamento quimioterápico exclusivo. A redução global na mortalidade das pacientes tratadas com o trastuzumab foi de 22%. A melhor combinação foi a de paclitaxel/trastuzumab, uma vez que a combinação com doxorrubicina apresentou cardiotoxicidade inaceitável. (13).


Fig. 3 : Tratamento sistêmico do câncer de mama avançado. CMM: câncer de mama metastático. RE: receptor hormonal. TMX: tamoxifeno, 20 mg/dia. TA: docetaxel/doxorrubicina. TH: paclitaxel/trastuzumab. T: taxanes. G: gencitabina. CP: capecitabina. E: epirrubicina. N: vinorelbine. F: 5-fluorouracil. A:doxorrubicina. LTZ: letrozole. ANZ: anastrozole


Fig. 4 : Tratamento sistêmico do câncer de mama avançado. CMM: câncer de mama metastático. RE: receptor hormonal. TMX: tamoxifeno, 20 mg/dia. TA: docetaxel/doxorrubicina. TH: paclitaxel/trastuzumab. T: taxanes. G: gencitabina. CP: capecitabina. E: epirrubicina. N: vinorelbine. F: 5-fluorouracil. A:doxorrubicina. LTZ: letrozole. ANZ: anastrozole


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11)Murad AM, Guimarães RC, Amorim WC et al. "Phase II trial of paclitaxel and ifosfamide as a salvage treatment in metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 45: 47-53, 1997

12)Bezwoda WR, Seymour L, Dansey RD. High-dose chemotherapy with hematopoietic rescue as primary treatment for metastatic breast cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 13:2483-9, 1995

13)Slamon D, Leyland-Jones B, Shak S et al. Addition of herceptin™ (humanized anti-her2 antibody) to first line chemotherapy for her2 overexpressing metastatic breast cancer (her2+/mbc) markedly increases anticancer activity: a randomized, multinational controlled phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 16: 98a , 1997.

14) Update: NCCN practice guidelines for the treatment of breast cancer. Oncology 13:41-66, 1999

15) Murad AM et al. Phase II trial of the combination of paclitaxel and gemcitabine as a salvage treatment of metastatic breast cancer. In press. Am J Clin Oncol

Sobre o Autor:

André Márcio Murad é Professor Adjunto Mestre e Doutor e Coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina e do Serviço de Oncologia do Hospital das Clínicas da UFMG e Mestre em Ginecologia pela Escola Paulista de Medicina, UNIFESP

Correspondência: murad@alcance.com.br


RSBC - Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia
Nº 9
 
http://www.rsbcancer.com.br/rsbc/9artigo1.asp?nrev=N%C2%BA%C2%A09


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