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Ginecologia/Mulher

Aspectos do uso de estrógenos e progestógenos na menopausa

27/06/2007

 

Jaqueline Neves Lubianca

 

INTRODUÇÃO

Uma das mais complexas decisões médicas na saúde da mulher relaciona-se ao uso de terapia de reposição hormonal (TRH) após a menopausa. Tem-se investigado a eficácia dessa terapia em sintomas da menopausa, doença cardiovascular, osteoporose e declínio cognitivo. Os riscos da TRH – doença tromboembólica, câncer de mama, câncer de endométrio, entre outros - também vêm sendo avaliados.

Alguns resultados iniciais provenientes de estudos observacionais têm sido contestados por ensaios clínicos randomizados de porte, fazendo com que se modifique a sustentação racional para uso de reposição hormonal1.

Para que se possam tomar decisões mais fundamentadas, é necessário conhecer as evidências contemporâneas sobre as diferentes intervenções hormonais realizadas na menopausa, enquanto se esperam os resultados de dois grandes estudos randomizados – Womens’s Health Iniciative e Womens’s International Study of Long Duration Oestrogen after Menopause – prometidos para 2005 e 2012, respectivamente1.

Referência bibliográfica:

1.      Manson JE, Martin KA. Postmenopausal hormone-replacement therapy. N Engl J Med 2001; 345: 34-40.

 

Evidências sobre intervenções com estrógenos e progestógenos na menopausa

Benefício definido

Nos sintomas vasomotores (e) (p)

Nos sintomas urogenitais (e)

Beneficio provável

Na redução de fraturas por osteoporose (e + p)

Benefício improvável

Na prevenção primária de doença cardiovascular

Benefício desconhecido

Nos sintomas urogenitais (p)

Sugerida ineficácia/ risco

Na prevenção secundária de doença cardiovascular

e = estrógenos                         p = progestógenos

BENEFÍCIO DEFINIDO

Nos sintomas vasomotores

Há ampla literatura documentando que os estrógenos são eficazes no alívio dos sintomas vasomotores - fogachos, suores frios, suores noturnos - da menopausa. Estrógenos, associados ou não a progestógenos, têm-se mostrado superiores a outras alternativas terapêuticas, como clonidina, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, vitamina E e fitoestrógenos.

Revisão do Clinical Evidence encontrou mais de 40 ensaios clínicos randomizados comparando estrógenos em diferentes preparações e vias com placebo1. A maioria encontrou redução significativa dos sintomas em comparação ao placebo. O mais importante deles, conhecido como PEPI trial2, avaliou 700 mulheres pós-menopáusicas tratadas com estrógenos eqüinos conjugados isoladamente ou associação com progestógenos cíclicos ou contínuos. O risco relativo para maior severidade de sintomas dos grupos tratados em relação ao placebo variou de 0,17 a 0,28 (redução de 73 a 82%) após um ano de tratamento e de 0,26 a 0,53 (redução de 74% a 47%) ao final de 3 anos, sugerindo menor efeito ao longo do tempo. Tratamentos combinados não diferiram significativamente do uso de estrógenos isolados, demonstrando que associações com progesterona não são mais eficazes no alívio dos sintomas vasomotores2.

MacLennan e colaboradores3 relataram resultados semelhantes. Em metanálise sobre terapia de reposição hormonal (estrógenos isolados ou associados a progestógenos), avaliaram 21 ensaios clínicos randomizados, envolvendo 2.511 participantes. Foi encontrada redução da ordem de 77% (IC 95% 58,2-87,5) na freqüência de fogachos no grupo tratado em comparação ao placebo. Severidade dos sintomas também foi significativamente menor com a reposição hormonal (RR 0,13 IC 95% 0,08-0,22). Assim como no estudo PEPI, foi observada redução de 50,8% nos sintomas vasomotores do grupo controle, em relação aos valores basais, após três anos.

Os progestógenos são também benéficos no tratamento dos sintomas vasomotores. Os cinco ensaios clínicos randomizados disponíveis (257 pacientes, com seguimento inferior a um ano) encontraram redução significativa desses sintomas, quando comparados ao placebo1. Não existem revisões sistemáticas sobre o assunto. É importante considerar que progestógenos raramente são empregados de forma isolada para manejo dos sintomas e, quando o são, necessitam de doses elevadas (mínimo de 20 mg/dia), freqüentemente determinando ocorrência de alguns efeitos indesejáveis. Assim, são empregados concomitantemente com estrógenos, principalmente em mulheres com útero in situ.

Conclusão: São considerados como medicamentos de referência estrógenos eqüinos conjugados e estradiol, que podem ser associados a medroxiprogesterona, em regime cíclico ou contínuo.

Referências bibliográficas:

1.      Rymer J, Morris EP. Extracts from “Clinical Evidence” – Menopausal symptoms. BMJ 2000; 321: 1516-19.

2.      Greendale GA, Reboussin BA, Hogan P, Barnabei VM, Shumaker S, Johnson S. Symptom Relief and Side Effects of Postmenopausal Hormones: Results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial. Obstet Gynecol 1998; 92: 982-88.

3.      MacLennan A, Lester S, V Moore. Oral oestrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2001. Oxford: Update Software.

Nos sintomas urogenitais

Secura da mucosa vaginal, dispareunia e incontinência urinária de estresse têm sido associadas à deficiência hormonal na menopausa. Estrógenos têm-se mostrado úteis em seu controle, por vias oral, transdérmica e vaginal.

Metanálise envolvendo seis ensaios clínicos randomizados evidenciou melhora significativa da lubrificação vaginal com a administração de estrógenos, independente da via empregada1.

Ensaio clínico controlado por placebo demonstrou que o uso de estrógenos vaginais (anel de silicone) por período de 2 a 3 anos leva a melhoria de trofismo e lubrificação vaginais e redução significativa na incidência de infecções urinárias com esses fármacos (P=0,008)2.

Conclusão: Considera-se medicamento de referência nesta situação estrógenos eqüinos conjugados tópicos usados por via vaginal.

Referências bibliográficas:

1.      Cardozo L, Bachmann G, McClish D, Fonda D. Meta-analysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the hormones and urogenital therapy committee. Obstet Gynecol 1998; 2: 722-27.

2.      Eriksen B. A randomized, open, parallel-group study on the preventive effect of an estradiol-releasing vaginal ring (ESTRING) on recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 1072-79.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Na redução de fraturas por osteoporose

A menopausa é acompanhada de perda óssea acelerada e maior risco de fraturas. A deficiência de estrógenos provoca alteração na arquitetura e no metabolismo ósseo, com aumento da atividade osteoclástica (reabsorção óssea) e maior excreção urinária de cálcio, resultando em diminuição da densidade mineral óssea (DMO) e da estatura. A perda óssea afeta principalmente o osso trabecular da coluna e os ossos corticais do fêmur proximal e do rádio distal.

Estudos observacionais demonstraram aumento de DMO e redução de 60% e 90% no risco de fraturas de quadril e de coluna, respectivamente, em mulheres pós-menopáusicas usuárias de estrógenos. Weiss e colaboradores encontraram redução no risco de fratura apenas em usuárias de TRH por longo prazo (seis anos ou mais), com evidente efeito durante o uso corrente1. Nos estudos de coorte, a redução do risco também estava associada a uso corrente prolongado, iniciado precocemente (<= 10 anos de menopausa) e com altas doses de estrógenos potentes 2,3. Na coorte de Cauley e colaboradores, a redução de risco foi observada também com associações de estrógeno e progesterona3.

Frente aos resultados dos estudos epidemiológicos, as orientações da National Osteoporosis Foundation (NOF) em 2000 foram de que todas as mulheres pós-menopáusicas devem ser orientadas a considerar a relação risco-benefício do uso de TRH para prevenção e tratamento de osteoporose, excetuando-se aquelas com perfil de risco ou história prévia de câncer de mama ou trombose venosa profunda4.

O Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia (ACOG) - em apoio à Campanha Nacional de Prevenção de Osteoporose (Maio, 2001) - enfatiza que a prevenção dessa doença deve iniciar na infância e na adolescência, priorizando-se ingestão adequada de cálcio (1300 mg/dia) e atividade física regular, a fim de maximizar o pico de massa óssea que ocorre neste período. Embasado nos resultados dos estudos observacionais, também recomenda TRH para prevenção da osteoporose pós-menopáusica, a qual deve ser iniciada preferencialmente logo após início da amenorréia ou após ooforectomia. Afirma, no entanto, que o início da TRH em qualquer momento após a menopausa pode ajudar a prevenir a perda óssea5.

Os estudos observacionais sobre TRH na prevenção secundária produziram resultados similares. Michäelsson, em estudo caso-controle de base populacional, avaliou 1327 mulheres, entre 50-81 anos, com fratura de quadril prévia (casos), e 3262 controles. Usuárias correntes de TRH tinham razão de chance (OR) para fratura de quadril de 0,36 (IC 95% 0,24 – 0,53) quando comparadas às não usuárias. Para cada ano de terapia, o risco total diminuiu cerca de 6%: aproximadamente 4% para terapia com estrógeno isolado e 11% para terapia conjunta com progestógeno. Para usuárias de TRH por mais de cinco anos e com menos de cinco anos de suspensão, a proteção estimada para fratura foi de 63% (OR 0.27, IC 95% 0,08- 0,94). Para usuárias que suspenderam a TRH há mais de cinco anos, grande parte do efeito protetor foi perdido. Também se verificou que iniciar TRH alguns anos após a menopausa (9 anos ou mais) protege tanto contra fraturas de quadril quanto o início precoce6.

Apesar dos resultados aparentemente favoráveis dos estudos observacionais, devem-se considerar, na tomada de decisão, os inúmeros e incontroláveis vieses a que estão expostos esses estudos. Infelizmente, não se dispõe de metanálises sobre o assunto (até o término desse trabalho) e apenas alguns ensaios clínicos enfocaram desfechos relevantes.

A maioria das publicações sobre o tema utiliza desfechos intermediários, como aumento da densidade mineral óssea na densitometria. Atualmente muitos autores questionam o valor da densitometria em prever o risco futuro de fraturas7.

Metanálise que envolveu 11 estudos e mais de 2000 fraturas concluiu que a densidade mineral óssea não é capaz de identificar indivíduos sob risco de fraturas8.

Recentemente, os efeitos da TRH no risco de fraturas clínicas e na perda de estatura foram avaliados na população do estudo HERS (The Heart and. Estrogen/Progestin replacement study) 9. Fratura óssea documentada por radiografia era desfecho secundário pré-estabelecido do estudo. Perda de estatura foi empregada como desfecho intermediário para fraturas vertebrais. Menos de 15% das 2.763 mulheres pós-menopáusicas estudadas tinham osteoporose, segundo os resultados da densitometria. Durante 10.554 pessoas-ano de seguimento, 286 mulheres tiveram fraturas (punho, quadril, coluna e outras): 26,3/1000 pessoas-ano no grupo tratado e 28/1000 pessoas-ano no grupo placebo (RR 0,94 IC 95% 0,8-1,2; P = 0,61). Não houve diferença na perda média de altura no grupo tratado e no grupo placebo.

Os resultados desse estudo sugerem que a TRH não reduz a incidência de fraturas ou a taxa de perda de estatura, pelo menos em mulheres idosas, com cardiopatia isquêmica, não triadas para osteoporose. Apesar de o resultado derivar de análises secundárias, de a TRH ter iniciado muitos anos após a menopausa e da dificuldade de extrapolar tais achados para população geral de mulheres pós-menopáusicas (validade externa), esse é o primeiro ensaio clínico adequadamente delineado que testou desfechos de relevância. Outros ensaios clínicos randomizados são necessários para que se possa estabelecer o verdadeiro papel da TRH no risco de fraturas em mulheres com ou sem osteoporose.

Referências bibliográficas:

1.      Weiss NS, Ure CL, Ballard JH. Decreased risk of fractures of the hip and lower forearm with postmenopausal use of estrogen. N Engl J Med 1980; 303: 1195-98.

2.      Naessen t, Persson I, Adami HO. Hormone replacement therapy and the risk for first hip fracture. A prospective population-based cohort study. Ann Intern Med 1990; 113: 95-103.

3.      Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995; 122: 9-16.

4.      Physicians’ guide to prevention and treatment of osteoporosis developed by the National Osteoporosis Foundation (NOF) 2000, Washington, DC.

5.      ACOG News Release, May1, 2001. ACOG promotes bone health in recognition of National Osteoporosis Prevention Month; Chicago, Il.

6.      Michaëlsson K, Baron JA, Farahmand BY. Hormone Replacement Therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. BMJ 1998; 316: 1858-63.

7.      Wilkin TJ. Changing perceptions in osteoporosis. BMJ 1999; 318: 862-65.

8.      Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312: 1254-59.

9.      Cauley JA, Black DM, Barrett-Connor E. Effects of hormone replacement therapy on clinical fractures and height loss: the heart and estrogen/progestin replacement study (HERS). Am J Med 2001; 110: 442-50.

BENEFÍCIO IMPROVÁVEL

Na prevenção primária de doença cardiovascular

O fato de o risco de doença cardiovascular ser menor em mulheres na idade reprodutiva e tornar-se similar ao do homem após a menopausa levantou a possibilidade de que o estrógeno fosse protetor para eventos cardiovasculares. Seguindo essa linha de raciocínio, vários estudos epidemiológicos sugeriram que a estrogenoterapia de reposição hormonal (ETR) fosse benéfica na prevenção da doença cardiovascular.

Um dos principais estudos sobre o assunto foi a coorte de enfermeiras americanas - The Nurse’s Health Study – que avaliou diferentes fatores de risco para doença arterial coronariana (DAC) 1. Essa coorte acompanhou um número expressivo de mulheres (85.941) por longo período de tempo, obtendo alto percentual de seguimento e informações detalhadas sobre dieta e estilo de vida das pacientes. Os desfechos principais foram infarto do miocárdio não-fatal e mortalidade por doença coronariana. Após 14 anos de seguimento, observou-se redução de 31% na incidência de DAC, após ajuste para idade. Durante esse período, houve aumento no uso de reposição hormonal associado à melhora significativa no estilo de vida dessas mulheres (redução do tabagismo, melhora na dieta, atividade física regular). Foi esse estudo que delineou o papel da TRH na prevenção primária da DAC, apesar de não se poder isolar o efeito das co-intervenções (modificações nos demais fatores de risco).

Estudos experimentais também avaliaram os resultados da terapia de reposição hormonal (TRH) na prevenção primária da DAC. O conhecido ensaio clínico PEPI encontrou resultados semelhantes aos das coortes2. Nesse estudo, 875 mulheres pós-menopáusicas entre 45 e 64 anos, sem história de doença cardiovascular prévia, foram alocadas para receber placebo, estrógenos eqüinos conjugados, estrógenos e progestógeno (acetato de medroxiprogesterona) em forma cíclica ou contínua, ou estrógenos e progesterona micronizada em forma cíclica. Os resultados apontaram elevação significativa do HDL colesterol nos grupos tratados em comparação com placebo e ausência de diferença significativa entre os grupos de tratamento, apesar de a elevação do HDL-colesterol ter sido mais marcada no grupo que recebeu estrógenos isolados. Os níveis de fibrinogênio foram menores nos grupos tratados, enquanto pressão arterial e níveis de insulina não diferiram de forma significativa. Criticou-se nesse trabalho a escolha de desfechos intermediários (níveis de lipoproteínas) em vez de a de desfechos principais, como morbimortalidade cardiovascular.

Enquanto não se determina o progestógeno ideal para a associação com estrógeno e não se dispõe de ensaios clínicos com desfechos principais adequados e relevantes, os achados dos grandes estudos observacionais prospectivos, como a coorte das enfermeiras, embasam as recomendações de TRH na prevenção primária de doença coronariana em mulheres. Adesão a um estilo de vida saudável e uso de TRH, prescrito para as indicações atuais, têm efeito provavelmente benéfico no risco de doença coronariana primária em mulheres.

A eficácia definitiva da TRH na prevenção primária da DAC está sendo avaliada pelo National Institute of Health (EUA), por meio do ensaio clínico randomizado Women’s Health Initiative que envolve mulheres histerectomizadas, usuárias de estrógeno isolado e mulheres usuárias de terapia combinada (estrógeno + progestógeno), com ou sem doença coronariana. Esse ensaio clínico pretende avaliar 27.500 mulheres e publicar seus resultados em 2005, após nove anos de tratamento3.

Análise interina4 desse estudo evidenciou pequeno aumento de risco no número de infartos agudos do miocárdio, acidentes vasculares encefálicos e eventos tromboembólicos no primeiros dois anos entre mulheres expostas quando comparadas às do grupo placebo.

Análise agregada5 - incluindo 22 ensaios clínicos que avaliaram outros efeitos da hormonioterapia de reposição - encontrou pequeno aumento de risco de eventos cardiovasculares, não significativo, em mulheres expostas.

Referências bibliográficas:

1.      Grodstein P, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 335: 453-61.

2.      The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of Estrogen or Estrogen/Progestin Regimens on Heart Disease Risk Factors in Postmenopausal Women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1995; 273: 199-208.

3.      Women’s Health Initiative Study Group. Design of the Women’s Health Initiative Clinical Trial and Observational Study. Control Clin Trials 1998; 19: 61-109.

4.      Lenfant C. Preliminary trends in the Women’s Health Initiative. Bethesda, Md: National Heart, Lung, and Blood Institute Communications Office, apr 3, 2000.

5.      Hemminki E, McPherson K. Impact of postmenopausal hormone therapy on cardiovascular events in cancer: pooled data from clinical trials. BMJ 1997; 315: 149-53.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Nos sintomas urogenitais (progestógenos)

A revisão recente do Clinical Evidence não encontrou ensaios clínicos randomizados avaliando o efeito de progestógeno isolado nos sintomas urogenitais da menopausa1.

Referência bibliográfica:

1.      Rymer J, Morris EP. Extracts from “Clinical Evidence” – Menopausal symptoms. BMJ 2000; 321: 1516-19.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Na prevenção secundária de doença cardiovascular

Vários estudos observacionais encontraram redução de 35 a 80% nos eventos coronarianos (novo infarto, re-estenose das coronárias, morte relacionada a doença coronariana) em mulheres com doença arterial coronariana estabelecida (DAC) que usavam estrogenoterapia de reposição (ETR), quando comparadas a não-usuárias1-3.

Além disso, três diferentes metanálises concluíram que estrogenoterapia de reposição diminui o risco de doença coronariana em 35 a 50%. O aumento previsto na expectativa de vida das usuárias seria de dois a três anos.

As modificações em perfil lipídico e fibrinólise, apesar de mais acentuadas com a ETR, também se observaram com a associação de estrógenos e progestógenos (TRH).

Esses dados resultaram na extrapolação dos resultados dos estudos observacionais em ETR para a HTR e promoção do uso de HTR em mulheres com doença coronariana.

Entretanto, a observada associação entre reposição hormonal e redução do risco de DAC poderia ser atribuível a um viés de seleção, pois mulheres que usam hormônios são normalmente mais preocupadas com a saúde, seguem dieta com baixa ingestão de gorduras, fazem exercícios físicos regularmente e têm perfil de doença cardiovascular mais favorável. Essas diferenças de comportamento não podem ser contabilizadas nas análises dos estudos observacionais, uma vez que dificilmente podem ser medidas. Assim, estimativas no risco relativo de DAC em usuárias de TRH tendem a ser “enviesadas” para um efeito protetor do hormônio (viés de adesão).

O conhecido ensaio clínico randomizado que avaliou o efeito da associação estrógeno-progestógeno na prevenção secundária da doença cardiovascular em mulheres pós-menopáusicas foi o estudo HERS - Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Research Group 4. Foram arroladas 2763 mulheres com idade média de 67 anos e doença coronariana estabelecida. As pacientes foram randomizadas para receber TRH (0,625 mg de estrógenos eqüinos conjugados + 2,5 mg de medroxiprogesterona diariamente) ou placebo. Os desfechos principais foram infarto do miocárdio não-fatal (IM) e mortalidade por doença coronariana. O período de seguimento foi de 4,1 anos. A taxa combinada desses eventos não diferiu entre o grupo tratado (12,5%) e o grupo placebo (12,7%), (risco relativo 0,99 IC 0,80 a 1,22), apesar da significativa alteração no perfil lipídico das pacientes expostas a TRH. Além disso, houve preocupante aumento de 52% no risco de doença cardíaca isquêmica (28-42,5/1000 pessoas/ano) no primeiro ano do estudo nas mulheres expostas à hormonioterapia, risco que se diluiu nos 4,1 anos subseqüentes. Tal padrão pode representar aceleração na taxa de eventos em mulheres suscetíveis, deixando um grupo de menor risco para seguimento contínuo.

Os resultados do estudo HERS geraram muita polêmica sobre a questão. Houve muitas críticas: as pacientes eram idosas, com início tardio da TRH (em média 23 anos após a menopausa), a testagem foi com progestógeno específico, a reposição era contínua etc. Os resultados do HERS podem não ser aplicáveis para as usuárias de ETR, de diferentes regimes de HRT ou de diferentes progestógenos. Esses resultados também não devem ser imediatamente extrapolados para ETR ou HTR usadas para prevenção primária. Porém, é importante considerar que esse é o único estudo experimental de qualidade que avaliou desfechos duros até o momento5, reforçando as limitações dos estudos observacionais, o limitado conhecimento sobre a gênese da doença vascular e os perigos das extrapolações6.

Herrington e colaboradores7 recentemente publicaram os resultados de um ensaio clínico sobre os efeitos da reposição hormonal na progressão da aterosclerose coronariana. Trezentas e nove mulheres com doença coronariana angiograficamente demonstrada foram randomizadas para receber ETR, TRH ou placebo por um período de três anos. Os desfechos principais foram o desenvolvimento de novas lesões ou a progressão das lesões coronarianas existentes, determinadas por angiografia quantitativa. Apesar de os grupos tratados terem apresentado alterações significativas nas lipoproteínas (redução de LDL e aumento de HDL), nenhum tratamento alterou o desenvolvimento ou a progressão da doença coronariana. A taxa de eventos cardiovasculares também não diferiu entre os grupos. Os resultados obtidos sugerem que mulheres com doença coronariana não deveriam usar ERT ou TRH esperando benefício cardiovascular.

Apesar de o desfecho empregado por esses autores não ser adequado para avaliar o curso de doença coronariana, as evidências disponíveis até o momento apontam para ineficácia das terapias de reposição hormonal atualmente empregadas na prevenção secundária da doença coronariana.

Um grande estudo envolvendo o uso de moduladores seletivos dos receptores de estrógeno (SERM – Raloxifeno) está sendo conduzido para avaliar o efeito desses na prevenção secundária – Raloxifene Use for the Heart (RUTH) Trial8.

Comentário final: Frente às evidências atuais, a Associação Americana de Cardiologia está alertando contra a prescrição de hormonioterapia combinada para a prevenção secundária de doença cardíaca. Ainda está recomendando considerar a suspensão da TRH e a instituição de profilaxia para trombose venosa em mulheres que desenvolveram evento coronariano agudo enquanto usando a terapêutica.9

Referências bibliográficas:

1.      Sullivan JM, Vander Zwaag R, Hughes JP, Maddock V, Kroetz FW, Ramanathan KB,  et al. Estrogen replacement and coronary artery disease. Effect on survival in postmenopausal women. Arch Intern Med 1990; 150: 2557-62.

2.      Sullivan JM, El-Zeky F, Vander Zwaag R, Ramanathan KB. Effect on survival of estrogen replacement therapy after coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 1997; 79: 847-50.

3.      O’Keefe JH, Kim SC, Hall RR, Cochran VC, Lawhorn SL, McCallister BD. Estrogen replacement therapy after coronary angioplasty in women. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1-5.

4.      Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women – HERS Study. JAMA 1998; 280: 605-13.

5.      Anonymous. Estrogen plus progestin was not effective for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. ACP Journal Club 1999; 130: 8.

6.      Petiti DB. Hormone replacement therapy and heart disease prevention – Experimentation trumps observation. JAMA 1998; 280: 650-52.

7.      Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan B, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 522-29.

8.      Barrett-Connor E, Wenger NK, Grady D. Hormone and nonhormone therapy for the maintenance of postmenopausal health: the need for randomized controlled trials of estrogen and raloxifene. J Womens Health 1998; 7: 839-47.

9.      Josefson D. Heart Association advises against HRT for heart protection. BMJ 2001; 323: 252.

 

Fonte:

 

http://www.usoracional.com.br/index_arquivos/reprodutor.html#_Toc24799712

 

 

 

 

 

 

IMPORTANTE

  •  Procure o seu médico para diagnosticar doenças, indicar tratamentos e receitar remédios. 
  • As informações disponíveis no site da Dra. Shirley de Campos possuem apenas caráter educativo.

 


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