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Diabete/Diabetes

Importância Clínica das Incretinas

13/07/2007

Uma Nova Perspectiva de Tratamento - Importância Clínica das Incretinas

INIBIDORES DA DPP-4: UMA NOVA CLASSE DE AGENTES ORAIS PARA O TRATAMENTO DE PACIENTES COM DIABETES TIPO 2
DR. HARVEY L. KATZEFF
Médico dos Laboratórios de Pesquisa da Merck & Co., New Jersey, EUA
Professor Associado de Medicina do Albert Einstein College of Medicine, EUA
Os conhecimentos científicos sobre o diabetes e seu tratamento certamente têm evoluído para patamares cada vez mais esclarecedores. Entretanto, ainda hoje permanecem desafios que dificultam o manejo do pacientes com diabetes:
baixo nível de resposta ao tratamento, inclusive por falta de aderência adequada às medidas preconizadas;
ocorrência de hipoglicemia, independentemente do antidiabético utilizado;
outras reações adversas, sobretudo em relação ao trato gastrintestinal;
ganho de peso em grande parte dos casos;
aparecimento de edema;
dificuldades no manejo de pacientes com DM2 e idade avançada (idosos), comprometimento da função renal, insuficiência cardíaca etc.
Todos esses elementos aliados ao fato de que ainda não se dispõe do antidiabético ideal, abrem a perspectiva de importantes conquistas terapêuticas com o advento de novas classes de antidiabéticos, a exemplo dos inibidores da DPP-4.
Deve-se considerar também que o controle glicêmico não tem sido bem realizado em muitos países. Nos Estados Unidos, por exemplo, as taxas de hemoglobina glicosilada (HbA1c) abaixo de 7 % situavam-se em cerca de 45% da população diabética no período de 1988/1984, mas caiu para aproximadamente 37%, entre 1999 e 2000, segundo dados do National Health and Nutrition Examination Survey – NHANES.
Outro aspecto preocupante refere-se à falta de manutenção das metas de hemoglobina glicosilada. Após um ano de tratamento com a metformina, 81% dos pacientes apresentavam taxas de hemoglobina glicosilada abaixo de 7%. Após três anos, no entanto, essa cifra caiu para apenas 34%, confirmando as dificuldades em manter a resposta desejada à terapêutica instituída.
Assim, o paradigma atual parece ser representado pelo indivíduo com glicemia normal que passa a ganhar peso progressivamente, torna-se obeso, com intolerância à glicose e, finalmente, desenvolve diabetes do tipo 2. O que se observa nesse processo é que ocorre gradativa deterioração das células beta do pâncreas, aliada ao desenvolvimento de resistência insulínica.
Incretinas GLP-1 e GIP: controle fisiológico do metabolismo glicêmico
Como foi bem explorado na palestra anterior, as incretinas são fatores ou hormônios liberados em determinados segmentos dos intestinos. Suas propriedades para aumentar a liberação de insulina a partir do estímulo representadopela presença de alimentos no trato GI são conhecidas como “efeito-incretina”.
As duas principais incretinas são:
GLP-1: glucagon-like peptide 1;
GIP: glucose-dependent insulinotropic polypeptide.
GLP-1 é liberada pelas células L após processo pós-translacional de proglucagon nas células L enteroendócrinas que localizam-se no íleo e no cólon.
GIP é, por sua vez, sintetizada no segmento proximal do intestino delgado, por células K endócrinas que situam-se no duodeno e no jejuno.
Considera-se, além disso, que uma pequena quantidade de GLP-1 também pode ser liberada a partir de células L encontradas em segmentos ainda mais próximos do intestino delgado superior.
Tais incretinas são liberadas imediatamente após a chegada de alimentos ao trato gastrintestinal.
Ensaios in vivo e in vitro demonstram que os níveis de GLP-1 e de GIP estão reduzidos em pacientes com diabetes. O aparecimento transitório e a rápida eliminação de GLP-1 no plasma têm sido predominantemente atribuídos a uma combinação de degradação enzimática via DPP-4 (dipeptidil peptidase 4) e aoclearance renal.
A DPP-4, também conhecida como CD26, se expressa como um homodímero na superfície de muitas e diferentes células, incluindo células endoteliais e linfócitos. A maior parte de DPP-4 é extracelular, mas existe em duas formas:
em sua forma ligada a membranas é encontrada em células de muitos tecidos;
em sua forma solúvel, é detectada no sangue, saliva, urina e líquido sinovial.
Quadro 1

Sitagliptina: potente inibidor de DPP-4, por via oral
A sitagliptina é um potente inibidor seletivo de DPP-4, em administração por via oral, indicado para o tratamento do diabetes do tipo 2.
Resultados de estudos clínicos de Fase II, demonstram que, inibindo intensivamente a DPP-4, a sitagliptina aumenta os níveis de GLP-1 e de GIP, produzindo aumento glicose-dependente de insulina e diminuição de glucagon, reduzindo assim os níveis plasmáticos de glicose.
Quadro 2

Nos estudos clínicos em pacientes com DM2 a sitagliptina foi geralmente bem tolerada e segura, sem causar aumento de peso e episódios de hipoglicemia.
Em estudo de Fase IIa, randômico, cruzado e controlado com placebo, a sitagliptina (100 mg/dia) foi avaliada em combinação com a metformina (1.500 mg/dia). Após quatro semanas de tratamento, observou-se redução substancialmente maior da glicemia no grupo que recebeu a administração adicional de sitagliptina. Tal benefício foi constatado tanto na fase pós-prandial como nos períodos do dia de menor ingestão de alimentos.
Em estudos de Fase IIb, confirmou-se a eficácia e a boa tolerabilidade da sitagliptina. No primeiro deles, 743 pacientes com DM2 foram distribuídos de forma randômica para receber sitagliptina, glipizida ou placebo.
Depois de 12 semanas de tratamento, foi confirmada significativa redução dos níveis de hemoglobina glicosilada. Os pacientes com taxas basais mais elevadas de glicemia obtiveram resultados ainda maiores com a sitagliptina. A ocorrência de hipoglicemia e de outros eventos adversos com a sitagliptina foi similar à observada com placebo. Além disso, o uso de sitagliptina não foi associado a aumento do peso corporal, enquanto notou-se ganho de peso entre os pacientes dogrupo tratado com glipizida.
Quadro 3

Nota. Dados de outros estudos com a sitagliptina serão apresentados em junho/2006, durante a reunião científica anual da Associação Americana de Diabetes (ADA), em Washington, DC..

 

Fonte:

 

http://www.abran.org.br/inf_novidades/007.htm

 

 

 

 

 

IMPORTANTE

  •  Procure o seu médico para diagnosticar doenças, indicar tratamentos e receitar remédios. 
  • As informações disponíveis no site da Dra. Shirley de Campos possuem apenas caráter educativo.

 


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