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Câncer/Oncologia/Tumor

A Utilização de Anticorpos Monoclonais em Oncologia

05/10/2007

Acad. Luciano J. M. Costa, Dr. Paulo C. S. Varella, Dr. Auro del Giglio


Abstract: The small selectivity of current diagnostic and therapeutic methods is one of the greatest problems in the practice of oncology. The use of monoclonal antibodies targeted against tumoral antigens represents a recent and significant advance in this field. More selective imaging studies can now be performed using monoclonal antibodies directed at tumor specific epitopes. Additionally, monoclonal antibodies are now being increasingly studied in the treatment of specific tumors. We will review here the applications of this technology in the detection and therapy of solid tumors and therapy of follicular non-Hodgkin’s lymphomas.
Resumo: A baixa seletividade das metodologias atuais para diagnóstico e terapia de neoplasias se constitui em um dos principais empecilhos para a prática oncológica. A utilização de anticorpos monoclonais específicos para epitopos de antígenos presentes em vários tipos de tumores representa um avanço significativo nesta área da medicina. A realização de estudos imagenológicos munidos destes anticorpos possibilita agora a evidenciação específica de acúmulos tumorais, por vezes diminutos, que escapam à resolução dos métodos de imagem em uso corrente. Adicionalmente, estes anticorpos estão sendo estudados intensamente para a terapia de tumores específicos. Revisaremos aqui o estado atual da pesquisa com a utilização de anticorpos monoclonais no diagnóstico imagenológico e tratamento de diversos tipos de tumores.

Histórico e Introdução

A baixa seletividade de vários dos métodos diagnósticos e terapêuticos em oncologia constitui um dos mais importantes obstáculos a serem transpostos. Os métodos de imagem disponíveis não permitem a completa identificação dos focos tumorais, seja por limitação de sua resolução, seja por falha em caracterizar como neoplásicas as formações tumorais evidenciadas. Da mesma forma, a maioria das drogas anti-neoplásicas cursam com toxicidade limitante por atuarem em vias metabólicas fundamentais para a célula tumoral e compartilhadas também pelas células sadias. Assim, buscou-se o desenvolvimento de métodos diagnósticos e opções terapêuticas seletivamente dirigidos às células neoplásicas. Com este intuito, vários autores exploraram a utilização de anticorpos monoclonais direcionados a antígenos expressos pelo tumor para tratamento e diagnóstico em oncologia.

Os primeiros experimentos datam da década de 50, quando Pressman and Korngold demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se depositavam preferencialmente no tecido neoplásico em relação ao tecido normal.(1). Esse conhecimento, aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar radioisótopos a proteínas sem alterar suas propriedades imunológicas, possibilitou os primeiros testes terapêuticos com anticorpos radiomarcados. Ainda nos anos 50, Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com 131I (iôdo radioativo 131) a 14 pacientes com melanoma metastático, obtendo resposta completa em um paciente.(2). Já na década de 60, Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomática em pacientes oncológicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogênio.(3) Grande avanço se deu em meados da década de 60 com o desenvolvimento de anticorpos policlonais dirigidos a antígenos tumorais específicos. Ettinger e colaboradores trataram pacientes com colangiocarcinomas e hepatomas com anticorpos dirigidos ao antígeno carcinoembriônico (CEA) e à ferritina, marcados com 131I, obtendo redução tumoral em vários dos casos.(4).

A utilização de anticorpos em oncologia teve seu maior impulso na década de 70, com o desenvolvimento da tecnologia do hibridoma para a produção de anticorpos monoclonais,(5) que possibilitaram a produção em maiores quantidades destes anticorpos e maior seletividade para o tecido neoplásico do que os anteriormente utilizados. Posteriormente, desenvolveram-se técnicas de imunização in vitro e de engenharia genética, que permitem a produção de anticorpos monoclonais sem a necessidade de se utilizar hibridomas.

Ao longo dos anos, duas formas de utilização de anticorpos monoclonais em oncologia se destacaram: a imunoterapia e o diagnóstico por imagem. Inúmeros estudos tem sido realizados, nos quais se emprega, com finalidade terapêutica, anticorpos monoclonais dirigidos a antígenos específicos de várias linhagens tumorais, não-coligados ou ligados a radioisótopos (radioimunoterapia), obtendo-se resultados animadores.(6-7-8) Utilizam-se também anticorpos monoclonais ligados a radioisótopos na detecção e localização de células neoplásicas (radioimunodiagnóstico), um recurso já disponível, por exemplo, para o estadiamento dos tumores colorretais.(9)

Aplicações no Campo da Imagenologia dos Tumores

O radioimunodiagnóstico baseia-se na administração de radioimunoconjugados formados por anticorpos, ou fragmentos de anticorpos, marcados com radioisótopos. O radioimunoconjugado se deposita no tecido tumoral, viabilizando a identificação e localização da doença através do uso de uma câmera de cintilografia ou de SPECT (figura 1). Utiliza-se mais frequentemente fragmentos F(ab’)2 ou Fab’, obtidos através da digestão do anticorpo com pepsina, uma vez que a utilização inicial de anticorpo murino integral pode levar à formação de anticorpos humanos anti-murinos (AHAM), que na maioria dos casos são específicos para a porção Fc murínica. Quanto ao radioisótopo, utilizam-se aqueles que emitem radiação gama; portanto, de alcance suficiente para a evidenciação pela câmera de cintilografia, sendo principalmente utilizados o 131I, 123I e 99mTc (tecnécio 99). O 131I apresenta o inconveniente de emitir radiação de alta energia através da emissão de radiação beta e o 123I se torna pouco viável pelo alto custo, tendo prevalecido a utilização do 99mTc.


Figura 1: Detecção de metásteses de câncer colorretal
por anticorpos monoclonais marcados anti-CEA.

A maior experiência em radioimunoconjugados no diagnóstico por imagem vem da sua utilização no estadiamento do câncer colorretal. Utilizam-se fragmentos Fab’, produto da digestão de anticorpos monoclonais murinos anti-CEA, ligados ao 99mTc (CEA-Scan). O diagnóstico é realizado com a administração endovenosa do radioimunoconjugado e a exposição do paciente em vários tempos a uma gama-câmera e/ou ao SPECT. Moffat e cols. (1996) conduziram um estudo clínico sobre o valor do radioimunodiagnóstico no reestadiamento do câncer colorretal.(9) Foram estudados dois grupos de pacientes, sendo o primeiro constituído de 222 pacientes com recorrência conhecida por TC ou outro método, sendo que 122 foram submetidos a cirurgia. O segundo grupo era constituído por 160 pacientes de adenocarcinoma colorretal, previamente tratados cirurgicamente e que apresentavam alguma evidência de recidiva, seja por elevação dos níveis séricos de CEA, de DHL ou enzimas hepáticas, seja por algum achado clínico, porém sem imagem que evidenciasse lesão. Desses pacientes, 88 foram submetidos à cirurgia. Os resultados dos exames de imagem foram confrontados com os resultados de análise histológica do material obtido durante procedimento cirúrgico.

Como um todo, o CEA-Scan foi mais sensível porém, menos específico que a TC na detecção de lesões malignas. De 178 pacientes com doença confirmada por cirurgia, em 60 deles o CEA-Scan detectou pelo menos uma lesão não detectada pela TC. Para doença abdominal extra-hepática e pélvica o CEA-Scan foi mais sensível que TC (p=0.007 e p=0.005, respectivamente). Embora a sensibilidade para doença hepática tenha sido comparável para CEA-Scan e TC (51/81 e 52/81 casos, respectivamente), os dois métodos associados mostraram-se superiores a qualquer um deles isoladamente (63/81).

Em pacientes com doença conhecida, o CEA-Scan concordante com TC apresentou valor preditivo positivo de 98,6%, sendo que, em 12 pacientes sem recidiva pela TC, o CEA-Scan identificou lesões malignas comprovadas histológicamente. Em pacientes com doença oculta, a precisão dos dois métodos associados foi de 61,4%, superior à precisão da TC isolada que foi de 33%. De 47 pacientes com CEA-Scan positivo e TC negativa, 36 tinham doença presente. Tais resultados apontam para a utilização do CEA-Scan como recurso complementar aos métodos de imagem em uso corrente, o que possibilita melhor diagnóstico e terapêutica mais completa, principalmente nos casos onde há aumento do marcador sérico (CEA) durante o seguimento clínico pós operatório sem evidência tomográfica de recaída. Sabe-se nesses casos que, se as metástases são ressecáveis, a reintervenção cirúrgica pode produzir a cura de alguns destes pacientes.

Aplicações Terapêuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia

Anticorpos monoclonais são cada vez mais usados dentro da terapia oncológica. Um crescente número de trabalhos tem sido publicado demonstrando a utilidade de anticorpos não conjugados (AMNC) ou ligados a radioisótopos (AMLR) em várias doenças neoplásicas, sendo os melhores e mais consistentes resultados em neoplasias de linhagem hematológica.

Anticorpos monoclonais não conjugados (AMNC): A eficácia de AMNC em terapia oncológica está melhor demonstrada em linfomas não-Hodgkin (LNH) B. Trata-se de um anticorpo quimérico, sendo a porção variável murínica (obtida por engenharia genética a partir de células de ovário de hamster chinês) e a porção constante humana. O anticorpo mais utilizado é uma IgG1 kappa anti-CD20 que se liga a um antígeno expresso por mais de 90% dos linfomas não-Hodgkin B, sendo um provável sinalizador de diferenciação celular. Essa molécula está presente na superfície de células B maduras e células pré-B; porém não em células progenitoras B, células tronco da medula óssea, plasmócitos ou em qualquer tecido de linhagem não hematológica. Por outro lado, a utilização de porção Fc humana possibilita o recrutamento do sistema imunológico do hospedeiro levando à lise tumoral através dos seguintes possíveis mecanismos:

    • Citotoxicidade mediada por complemento;

    • Citotoxicidade anticorpo dependente;

    • Indução de apoptose;

    • Bloqueio da diferenciação por ligação a um sinalizador na superfície celular.

Dessa forma, embora apresentem a vantagem da não exposição dos profissionais de saúde, dos contactantes ou mesmo dos tecidos sadios do paciente à radiação, os anticorpos monoclonais não conjugados requerem que as células tumorais expressem uniformemente o antígeno, uma vez que todos os mecanismos de lise propostos se restringem à célula tumoral portadora do antígenos-alvo.

Os maiores estudos clínicos realizados foram em pacientes portadores de LNH B de baixo grau de malignidade, ou seja, A, B, C e D pela Working Formulation (WF), recidivados ou refratários ao tratamento quimioterápico. Davis e colaboradores em 1997, utilizando 375 mg/m² por 4 ciclos semanais, reportaram 48% de respostas com 6% de respostas completas (RC) e 42% de respostas parciais (RP).(10). Nesse estudo, os principais preditores de resposta ao tratamento foram a histologia do tumor (WF B,C e D), o tamanho da maior lesão (<5 cm), a quimiossensibilidade do tumor e o antecedente de transplante autólogo de medula óssea (TAMO). Em outro estudo, Maloney e colaboradores demonstraram 46% de respostas com uma duração média de 8,6 meses.(7).

Os principais efeitos colaterais associados a administração de AMNC são febre, calafrios, astenia, cefaléia, náuseas e vômitos, hipotensão e angioedema. No entanto, a freqüência desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo. Como se poderia supor, a infusão de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuição na contagem de células B em 70 a 80 % dos pacientes, com recuperação em torno de 6 meses. No entanto, na maioria das vezes, não se detecta diminuição nos níveis séricos de Igs. As alterações hematológicas são raras e os episódios infecciosos pouco comuns, em sua maioria de pouca gravidade. Não se detecta nos pacientes tratados com anticorpo quimérico a presença de AHAM. A figura 2 ilustra a evolução das contagens de linfócitos e linfócitos atípicos em um caso de LNH tratado com AMNC anti CD-20.


Assim, a terapia com AMNC, recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau, tende a se firmar como uma opção para pacientes com doença recidivada. Outras indicações possíveis a serem testadas são a administração concomitante ou complementar de 6 ciclos de quimioterapia em pacientes com LNH B ainda não tratados, purging previamente in vivo a captação de células tronco para TAMO, assim como sua incorporação nos regimes de condicionamento para TMO nesta doença.

Anticorpos monoclonais ligados a radioisótopos (AMLR): O recente grande entusiasmo no uso de AMLR se deve à possibilidade de conjugar o uso da radiação ionizante - e sua conhecida atividade em várias neoplasias - com a especificidade dos anticorpos monoclonais e sua capacidade de concentrar-se no tumor.

A radioimunoterapia utiliza a administração endovenosa de anticorpos monoclonais, em sua maioria IgG1 ou IgG2a murinos, ligados covalentemente ou através de um quelante a radioisótopos que emitem diferentes tipos de onda, de diferentes intensidades de energia (tabela 1). Tais anticorpos são dirigidos a antígenos específicos da neoplasia a ser tratada (como CD22 em LNH B, CEA no câncer colorretal e ferritina no hepatoma) de forma que a radiação atue nas células que expressam o antígeno e nas células próximas exercendo sua atividade tumoricida.(6-8)

Tabela 1 - Principais raioisótopos utilizados em radioimunoterapia

Radioisótopo

Radiação emitida

Meia-vida física

Energia (particulada - gama)

Vantagens

Desvantagens

67Cu

Beta, gama

62 horas

577-184 KeV

Imagens, retenção no tumor

Pouco disponível

177Lu

Beta, gama

6.7 dias

497-208 KeV

Imagens

Pouco disponível, acumula em tecido ósseo

131I

Beta, gama

8.0 dias

807-364 Kev

Baixo custo

Fenômeno de dehalogenização no tumor

186Re

Beta, gama, captura de elétrons

91 horas

1.07 MeV-137 KeV

Imagens

Pouco disponível

90Y

Beta

64 horas

2.29 MeV

 

Imagens, acumula em tecido ósseo

188Re

Beta

17 horas

2.13 MeV

Imagens

Pouco disponível, meia-vida curta

212Bi

Beta, alfa

1 hora

6.09 MeV

Pouca penetração

Imagems, meia-vida curta

O uso de AMLR difere em vários aspectos da radioterapia por fonte externa. A exposição do tumor à radiação, que pode ser monitorizada através de uma gama-câmera ou de SPECT, é crescente após a infusão, à medida em que o AMLR se acumula no tecido tumoral. A partir da dose máxima (= 0.40 Gy/h para 90Y e 67Cu, = 0.10 Gy/h para 131I), ocorre um decaimento dependente tanto da meia vida física do radioisótopo utilizado quanto da meia-vida farmacológica do AMLR. Entretanto, a exposição do tumor ao AMLR é mais duradoura e, por tratar-se de um radioisótopo circulante, atinge-se todo o corpo do paciente.(6)

Segundo princípios de radiobiologia, o efeito biológico dos AMLR seria 20% inferior ao da mesma dose de radioterapia administrada por fonte externa, uma vez que haveria tempo suficiente para maior reparo de dano celular. Contudo, estudos de radioimunoterapia em tumores humanos enxertados em camundongos demonstraram que, em certas circunstâncias, o efeito dos AMLR pode ser superior ao da radioterapia por fonte externa. Possíveis explicações compreendem:

    • Maior oxigenação do tecido e conseqüente maior radiosensibilidade;

    • AMLR tendem a se ligar às subpopulações de células em maior proliferação e, portanto, responsáveis pelo crescimento tumoral;

    • Radiação em baixas doses pode levar as células tumorais a se acumularem na fase G2 o que as torna mais sensíveis;

    • Efeito de alguns anticorpos em aumentar o fluxo sanguíneo para o tumor e provocar resposta inflamatória;

    • Indução de apoptose por radiação em baixas doses;

    • Lise tumoral pelos mecanismos descritos para os AMNC e, portanto, independente do radioisótopo.(6)

Embora os melhores resultados do emprego de AMLR em oncologia tenham sido obtidos em neoplasias do sistema hematopoiético, sua atividade foi demonstrada em tumores sólidos por dezenas de estudos clínicos realizados nos últimos anos. A tabela 2 mostra os tumores, os anticorpos usados e a resposta obtida nos principais estudos clínicos realizados.

Tabela 2 - Utilização de AMLR no tratamento do tumores sólidos

Estudo-Ref

Tumor

Anticorpo

Radioisótopo

Resposta

DeNardo e cols., 1995 (11)

Mama

L6 quimérico

131I

4/10 RP (40%)

Lane e cols., 1994 (12)

Colon

Anti-CEA

131I

1/9 RC (11%)

1/10 RP (10%)

Riva e cols., 1993 (13)

Colon

Anti-CEA

131I

10/41 RC (24%)

6/41 RP (15%)

Order e cols., 1985 (14)

Hepatoma

Anti-ferritina

131I

7/105 RC (7%)

43/105 RP (41%)

Riva e cols., 1995 (15)

Glioma

Anti-tenascina

131I

3/39 RC (7%)

6/39 RP (15%)

Larson e cols., 1985 (16)

melanoma

p97

131I

1/3 RC (33%)

Epenetos e cols., 1987 (17)

Ovário

HMFG1, AUA1

HMFG2, H17E2

131I

3/24 RC (12%)

9/24 RP (37%)

Cheung e cols., 1990 (18)

Neuroblastoma

Anti-gangliosideoGD2

131I

2/9 RC (22%)

2/9 RP (22%)

RC= respostas completas. RP = Respostas parciais.

Em onco-hematologia tem-se utilizado AMLR em situações e doenças de difícil tratamento, tais como leucemia linfocítica crônica quimio-resistente, leucemia mielóide aguda recidivada, leucemia-linfoma de células T do adulto relacionada ao HTLV 1, linfoma cutâneo de células T e doença de Hodgkin não responsiva à quimioterapia. Contudo, os resultados mais promissores vêm de estudos clínicos que empregaram AMLR no tratamento de LNH B recidivante. Reporta-se perto de 65% de respostas, com cerca de 50% de respostas completas (tabela 3).

Tabela 3 - Utilização de AMLR no tratamento de neoplasias hematológicas

Estudo

Neoplasia

Anticorpo

Radioisótopo

Resposta

DeNardo e cols., 1995(19)

LNH-B

Lym - 1

131I

8/24 RC (33%)

5/24 RP (21%)

Press e cols., 1995 (20)

LNH-B

Anti-CD 20

131I

16/21 RC (76%)

2/21 RP (10%)

Kaminski e cols., 1993 (21)

LNH-B

Anti-CD 20

131I

4/9 RC (44%)

2/9 RP (22%)

Knox e cols., 1995 (22)

LNH-B

Anti-CD 20

90Y

4/18 RC (22%)

9/18 RP (50%)

Juweid e cols., 1995 (23)

LNH-B

Anti-CD 22

131I

2/12 RC (17%)

2/12 RP (17%)

Herpst e cols., 1995 (24)

Doença de Hodgkin

Anti-ferritina

90Y

10/39 RC (26%)

10/39 RP (26%)

Rosen e cols., 1989 (25)

Linfoma cutâneo T

T101

131I

2/7 RC (29%)

4/7 RP (57%)

Waldmann e cols., 1994 (26)

Leucemia- linfoma de células T do adulto

Anti- receptor de Il-2

90Y

2/17 RC (12%)

9/17 RP (53%)

DeNardo e cols., 1994(27)

Leucemia linfocítica crônica

Lym-1

131I

1/5 RC (20%)

4/5 RP (80%)

Jurcic e cols., 1995 (28)

Leucemia promielocítica aguda

Anti-CD 33

131I

2/7 RC (29%)

RC= respostas completas. RP = Respostas parciais. LNH-B= linfoma não Hodgkin de células B

Algumas explicações são propostas para a maior responsividade dos LNH B: a reconhecida sensibilidade do tumor à radioterapia; as células neoplásicas nos linfomas serem mais acessíveis ao anticorpo que nos tumores sólidos e os pacientes com linfoma serem imunossuprimidos e, portanto, menos freqüentemente formarem AHAM, responsável por toxicidade e diminuição da resposta.

Os maiores problemas no emprego de AMLR são a toxicidade hematológica e o desenvolvimento de AHAM.(6 - 7) A mielossupressão que se manifesta principalmente por neutropenia e plaquetopenia , entre 3 e 5 semanas após a infusão do AMLR, deve-se à radiosensibilidade da medula e é mais grave quando o radioisótopo administrado tende a se depositar no tecido ósseo. Outras modalidades de toxicidade foram notadas, tais como, cardíaca (ICC), pulmonar (pneumonite hemorrágica), hepática (hiperbilirrubinemia e aumento de enzimas hepáticas), além de febre, tremores, prurido e urticária relacionados à infusão. AHAM anti-idiotipo ou anti-isotipo desenvolvem-se muito frequentemente em pacientes tratados com anticorpos murinos, podendo provocar lesão tecidual por deposição de imunocomplexos e interferir na farmacocinética do anticorpo, com conseqüente prejuízo da atividade tumoricida.

Conclusões e Perspectivas Futuras

Muito tem sido feito, desde os experimentos precursores da década de 50, no sentido de trazer para a oncologia o benefício da utilização de anticorpos monoclonais. O advento de anticorpos quiméricos representa grande passo na diminuição da imunogenicidade dos anticorpos administrados. Aguarda-se a produção em larga escala de anticorpos inteiramente humanos, desenvolvidos por engenharia genética, a não ser pela região determinante de complementariedade, cuja natureza é murínica. Melhores resultados da administração de AMNC e AMLR poderão ser obtidos através de terapêuticas imunoterápicas adicionais com interferon recombinante, capaz de aumentar a expressão antígênica da célula tumoral, ou interleucina 2, que aumenta a permeabilidade vascular do tecido tumoral e, consequentemente, a captação de anticorpos. A melhora nas técnicas de produção de anticorpos, a identificação de antígenos específicos das várias linhagens tumorais, assim como a evolução dos estudos clínicos, deverão, não apenas ampliar o uso, mas também identificar as indicações desta tecnologia no diagnóstico e na terapia oncológica.

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Luciano José Megale Costa - Acadêmico da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Paulo César Spotti Varella - Médico Oncologista-Hematologista
Auro del Giglio - Doutor em Medicina, Titular de Oncologia-Hematologia da Faculdade de Medicina da Fundação ABC
Endereço para correspondência: Rua Martinico Prado, 26 cj. 163 Santa Cecília
CEP 01224-010 São Paulo - SP - Brasil Tel: (011) 224-9277


RSBC - Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia

 

http://www.rsbcancer.com.br/rsbc/02artigo2.asp?nrev=Nº 2

 

 


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