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Endocrinologia/Glândulas

Alterações Neuroendócrinas no climatério

10/03/2008
Anais - Ginecologia e Obstetrícia

 

Ao aproximar-se o período do climatério feminino, usualmente começam a surgir alterações no ciclo menstrual, entre elas:

hiperpolimenorréia, oligomenorréia e amenorréia. Nessa fase, as ovulações tomam-se menos freqüentes e, em decorrência das alterações funcionais do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, poderão ocorrer cistos foliculares. Ao aproximar-se a menopausa, os ovários vão reduzindo seu volume, não respondendo à estimulação das gonadotrorinas e apresentando redução progressiva na síntese estrogênica, associada à elevação dos pulsos e níveis de FSH e LH. Os trabalhos científicos admitem que a falência ovariana decorre, principalmente, das alterações primárias do ovário.

O isolamento de ovários neurotransmissores hipotalâmicos tem possibilitado documentar o importante papel que estas substâncias exercem sobre a secreção dos neuropeptídios hipofisários e, entre eles, destacamos as gonadotrofinas que são essenciais para a produção adequada dos esteróides. A maioria dos trabalhos estudou o mecanismo de ação da dopamina (DA), norepinefrina (NE) e da serotonina (5-HT), cujos teores elevados são detectados em vários sítios hipotalâmicos.

De outra parte, inúmeras investigações demonstraram a influência que outros produtos neuroendócrinos exercem na secreção de hormônios pituitários, entre eles destacamos: histamina, acetilcolina, opióides (endorfinas e encefalinas), ácido gama-aminobutírico (GABA) melanotonina, neurotensina e substância P. Não obstante as amplas investigações, o mecanismo preciso da regulação destas substâncias, bem como as suas rei ações com a síntese de gonadotrofinas, na atualidade, encontra-se obscuro.

De forma genérica, acredita-se que os neurotransmissores hipotalâmicos influenciam a regulação da secreção dos hormônios pituitários através do GnRH, somatostamina e hormônio regulador de tireotrofina, que atingirão, por sua vez, diretamente a hipófise e seus grupos celulares principais, através do sistema porta-hipofisário.

O GnRH é sintetizado no núcleo arqueado e transferido aos vasos portais (hipófise anterior) através do trato túbero-infundibular. A lesão dos tratos que interrompem os neurônios secretores de GnRH, que se projetam a outras regiões, que não a eminência média, não afeta a produção das gonadotrofinas. No entanto, a lesão do núcleo arqueado, ou do trato túbero-infundibular, ocasiona atrofia genital e amenorréia, pelo bloqueio da liberação do GnRH na artéria hipofisária superior; não ocorrendo, assim, produção de gonadotrofinas.

Com a produção pulsátil do GnRH haverá adequado controle do ciclo reprodutivo. Esta função depende de uma inter-relação complexa entre neuro-hormônios, neuro-hormônios liberadores, gonadotrofinas hipofisárias e esteróides gonadais. Os efeitos dos feed-back positivos (estimuladores) e negativos (inibidores), através dos sistemas de alças, longa, curta e ultracurta, vão modular a síntese do GnRH. Entretanto, a sua secreção poderá ser alterada por estímulos oriundos dos centros superiores do sistema nervoso central (SNC), através de uma série de neurotransmissores destacando-se DA, NE, 5-HT e endorfinas.

Os trabalhos revelam a ação indutora da NE sobre o GnRH que, por sua vez, induz a liberação das gonadotrofinas, enquanto, sob as mesmas condições, a 5-HT exerce um efeito inibidor. Observações antagônicas são relatadas sobre a DA, precursora da NE na liberação das gonadotrofinas.

A estimulação elétrica direta na área pré-óptica do hipotálamo, ou injeções locais da NE ou progesterona (P4), pode induzir ovulação e reiniciar o ciclo estral em ratas senis. Administração de dopamina (L-DOPA), inibidores da mono-amino-oxidase (MAO), que atuam em passos enzimáticos da síntese de catecolaminas e 5-HT, o ACTH, a prostaglandina, o estresse e outros agentes podem induzir a pseudogestação, em ratas jovens, e o ressurgimento do ciclo estral, em ratas senis.

 

Em mulheres normais, a injeção de DA ocasiona a diminuição do LH e da prolactina (PRL). Os trabalhos concluem que as catecolarninas possuem importante participação na indução isolada e na liberação pulsátil das gonadotrofinas.

O controle cíclico das gonadotrofinas está relacionado à área hipotalâmica basal e existem evidências histoquímicas de que ocorrem reduções nos níveis de catecolanimas, em áreas cerebmis e do hipotálamo, com exacerbação da atividade da MAO e catecol-O-metil-transferase

(COMT).

A infusão de L-DOPA, precursora das catecolanimas, reinicia o fluxo menstrual em mulheres após a menopausa; este experimento demonstra as interações entre o SNC e seus múltiplos sistemas químicos, e também com o ovário e sua capacidade esteroidogênica.

Para melhor entender os sintomas clínicos do climatério, é necessário compreender as interações que existem entre os vários núcleos hipotalâmicos e que alguns dos sintomas não são específicos da deficiência estrogênica, mas relacionados às alterações psicológicas que se exacerbam. No entanto, como existem relações e passos enzimáticos comuns entre as várias vias metabólicas no hipotálamo, a deficiência estrogênica, as alterações estressantes do meio e as alterações próprias do envelhecimento vão desencadear ou contribuir para o surgimento das manifestações clínicas desse período. No caso da redução estrogênica do climatério, as modulações de catecolaminas, catecolestrogênios, prostaglandinas e 5-HT ao nível hipotalâmico, poderão potencializar as alterações psicológicas desse período.

Assim sendo, as alterações nos teores de DA e NE, da mesma forma que de seus metabolitos, podem-nos ajudar a determinar o início do declínio da função reprodutiva no climatério e o início do surgimento dos processos de envelhecimento neuronal. Dessa forma, fica claro que não se compreende estudar as alterações neuroendócrinas, sem efetuar estudos paralelos e simultâneos dos distúrbios psicológicos, da carência estrogênica e dos processos do envelhecimento ao longo do climatério. Estas condições quando analisadas simultaneamente nos encaminham para uma abordagem sempre holística do climatério, na qual a pessoa sempre deve ser observada no seu contexto sócio-econômico e cultural.

Entendendo como os fatores estressantes, a dieta e os exercícios atuam em vários tratos hipotalâmicos e, indiretamente, sobre os centros cíclico e tônico das gonadotrofinas e de outras substâncias hipofisárias, passamos a valorizar a importância da adequada orientação que a mulher deve receber ao longo de sua vida. Ao mesmo tempo, passamos a impedir que o desequilíbrio do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e suas glândulas correlatas (supra-renal, tireóide, tecido adiposo e etc.) seja estabelecido com variações pulsáteis amplas. Dessa forma, torna-se o climatério mais saudável (Figura 2).

O entendimento da atividade dinâmica dos tratos hipotalâmicos relacionados abaixo, bem como de algumas substâncias que direta ou indiretamente atuam nas diferentes vias metabólicas, facilitará a nossa compreensão.

Trato dopamina - Os neurônios são detectados sintetizando a DA no núcleo arqueado e no paraventricular. A elevação da DA está associada à redução de PRL e gonadotrofinas. A DA inibe o GnRH no hipotálamo e por conseguinte os níveis de FSH e LH.

SUBSTÂNCIA

1 A 5 anos de menopausa

> 5 anos

FSH

 

N ou

LH

 

N ou

PRL

   

DA

   

NE

   

5-HT

   

OPIÓIDES

 

N ou

GnRH

   

N= normal

   

Figura 2 - Neuroendocrinologia do climatério: alterações dos neurotransmissores.

 

 

Trato noradrenalina - Os neurônios que secretam a NE estão localizados no mesencéfalo e tronco cerebral inferior (TCI). No TCI também ocorre síntese de 5-HT. No trato túbero-infundibular a NE regula a liberação pulsátil do GnRH. Atribuem-se ao equilíbrio de síntese do GnRH, a estimulação de NE e a inibição de DA e 5-HT.

Dessa forma, medicações com ações farmacológicas efetivas ou distúrbios psicológicos que alteram a dinâmica hipotalâmica, bem como as substâncias relatadas abaixo, poderiam interferir na liberação pulsátil do GnRH ocasionando diversos quadros clínicos.

Substância P - Transmissor sensitivo da dor.

Colecistocinina - Hormônio intestinal detectado no cérebro, atuando em centros da fome, da saciedade e ingestão liquida.

Neurotensina - Substância vasodilatadora que atua no centro termorregulador, reduzindo a temperatura referencial.

Somatostatina - Peptídio hipotalâmico que inibe a liberação de hormônio do crescimento (OH) e da PRL. Durante o estresse ocorre redução do GH em decorrência do aumento da somatostatina. A ablação do núcleo pré-óptico bloqueia o estresse.

TSH - Presente no cérebro, estômago, intestino e pâncreas. Inibe a insulina, glucagon e gastrina.

TRH - Além de atuar na síntese de TSH, promove a excitação do comportamento, anorexia em animais e elevação do humor em humanos. É estimulado pelo NE e inibido pela DA.

Endorfinas - A b -lipoproteína e o ACTH compartilham de um precursor comum ¾ a proopiomelanocortina. A lipoproteína é degradada em b -MSH, melatonina, encefalina, a , g e b endorfinas. Estas são dez vezes mais potentes que a morfina. Encontram-se elevados teores no sistema límbico (região das emoções impulsivas) e no tronco cerebral (reflexos da respiração), difundindo-se por todo o cérebro e sistema espinal.

Os principais produtos de secreção hipofisária, decorrentes do estresse intenso, são o ACTH e as b -lipoproteínas. No hipotálamo, na região do núcleo ventromedial, a b -endorfina é o principal produto.

Os opióides apresentam algumas propriedades já bem estabelecidas:

  • estimulam GH, ACTH e inibem FSH, LH e TSH;

  • não alteram a ação dos hormônios liberadores sobre a hipófise;

  • estão localizados nos neurônios dopaminérgicos;

  • o bloqueio dos receptores opióides aumenta a amplitude e a freqüência dos pulsos do PSH;

  • inibem indiretamente o (;IIRH;

  • elevam a PRL por inibirem a dopamina, ocasionando amenorréia hipotalâmica;

  • são mediadores da diminuição das gonadotrofinas e da elevação da PRL em mulheres submetidas a exercícios intensos e estresses crônicos.

Catecolestrogênios - Compostos químicos com duas faces ativas do ponto de vista farmacológico, devido sua configuração especial: a enzima estradiol-2 OH-hidroxilase está em níveis elevados no hipotálamo, sendo a principal responsável pelas elevadas concentrações de 2-hidroxiestrona e não do estradiol e estrona.

A característica morfológica dos catecolestrogênios permite interagir tanto nos passos das catecolaminas quanto na via dos estrogênios, no hipotálamo.

Inibindo a tiroxina-lúdroxilase ou competindo com a catecol-Ometil-transferase, o catecolestrogênio modula a síntese do GnRH pois altera o tônus noradrenérgico e doparninérgico.

Ocorrendo instabilidade na produção de NE e DA, os diferentes tratos hipotalâmicos que guardam relação com a área pré-óptica, o núcleo arqueado, a área paraventricular, o centro da fome, o centro termorregulador, o centro cíclico e o centro da vigília, entre outros, apresentarão alterações em suas vias metabólicas, desencadeando todas as manifestações clinicas e psicológicas que ocorrem nesse período.

O ginecologista, atento a todos esses entendimentos, perceberá rapidamente que o manuseio adequado do climatério deve ser conduzido de tal forma que o desequilíbrio do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal se estabeleça de forma lenta e gradativa. Assim, utilizando-se medicações com ação moduladora sobre o sistema de alças, longa, curta e ultracurta, bem como efetuando, para cada paciente, adequação em seu contexto sócio-econômico-cultural, o especialista fará com que este período torne-se tranqüilo, ausente de queixas tão variadas, transformando-o realmente em uma longa fase produtiva.

 

Fonte:
http://www.sogesp.com.br/protocolos/manuais/climaterio/cap04.html
 
 


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