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Fertilização in vitro/Infertilidade/Reprodução

Tratamento da infertilidade de causa masculina

21/04/2008


Dr. Nuno Monteiro Pereira
Data: 2008-02-09


Os avanços da reprodução medicamente assistida, nomeadamente da injecção intracitoplásmica de espermatozóide (ICSI), vieram de tal modo revolucionar o tratamento da infertilidade de causa masculina, que a prática de muitos centros andrológicos passou a centrar-se na injecção intracitoplásmica de espermatozóides (ICSI), desprezando totalmente os tratamentos médicos e cirúrgicos utilizados até há poucos anos. Contudo, como veremos, muitos desses tratamentos ainda podem ter lugar, especialmente tendo em conta factores não desprezíveis como o custo e a eficácia.


Supressão de factores inibitórios da espermatogénese e medidas gerais

Reconhecida uma baixa global da espermatogénese nos últimos cinquenta anos, inúmeros factores têm sido responsabilizados. Dentre eles, relevam os factores ambientais, cujos efeitos negativos, embora ainda não totalmente entendidos, já não são hoje em dia postos em dúvida.

Dentre os hábitos sociais, igualmente responsabilizados como significativos, o mais importante é, sem dúvida, o consumo de drogas, em especial de haxixe e cocaína, que podem levar a uma infertilidade irreversível em menos de 2 ou 3 anos. Também o consumo crónico de álcool pode levar a importantes modificações dos padrões espermáticos. O tabaco, especialmente tratando-se de grandes fumadores, pode igualmente inibir a espermatogénese, através do efeito directo da nicotina.

Em relação a efeitos iatrogénicos, existe uma extensa lista de medicamentos espermotóxicos: cimetidina, ciclosporina, colchicina, alopurinol, nitrofurantoína, sulfamidas, anabolizantes esteróides, etc.. A quimioterapia e a radioterapia são factores especialmente significativos, determinando frequentemente situações irreversíveis de azoospermia.

Alguns factores profissionais, com exposição a agentes químicos (chumbo, magnésio, dibromocloropropano, etc.) ou físicos (radiações ionizantes, calor na região genital, etc.) podem também ser prejudiciais para o desenvolvimento das células germinativas.

Mas, para além do acto terapêutico que pode significar a supressão de todos os referidos factores, existem medidas gerais que devem ser tomadas. Por exemplo, deve informar-se adequadamente os casais, ensinando-lhes a calcular a altura da ovulação da mulher e aconselhando a uma maior frequência de relações sexuais nessa altura, antecedida de um período prévio de 4 ou 5 dias de abstinência sexual do homem. O maior grau de estimulação sexual parece também estar relacionado com uma melhor qualidade espermática, pelo que se deve aconselhar o casal a empenhar-se mais no período fértil.

As medidas gerais a tomar perante uma situação de infertilidade ou subfertilidade masculina são, afinal, um conjunto de medidas educacionais que são tão importantes nos homens com oligoastenoespermia ligeira que, muitas vezes, apenas com a correcção desses factores, vêm melhorar significativamente os padrões do seu espermograma.



Tratamento etiológico

Algumas situações de infertilidade ou subfertilidade de causa masculina são devidas a etiologias precisas e bem caracterizadas. Em alguns desses casos pode ser possível uma terapêutica dirigida à causa etiológica do problema, como acontece com o hipogonadismo hipogonadotrófico, a hiperprolactinemia, a infertilidade de causa imunitária e, às vezes, a leucocitospermia.



Tratamento do hipogonadismo hipogonadotrófico

Quando existem níveis baixos de testosterona, associado a níveis igualmente baixos de FSH e LH, podemos estar perante um dos vários síndromes de hipogonadismo secundário: Síndrome de Kalmann, Síndrome de Prader-Willi, hipopituitarismo idiopático, hiperfuncionalismo supra-renal, etc.. Só este tipo de hipogonadismo deve ser objecto de tratamento médico, já que o hipogonadismo hipergonadotrófico (ou primário), com níveis elevados de FSH e LH, está associado a lesões testiculares graves.

Pode ser tentada uma terapêutica substitutiva com testosterona. É preferível, contudo, iniciar um tratamento que tenha como objectivo a estimulação das células de Leydig e das células de Sertoli, aumentando a síntese da testosterona e estimulando o epitélio germinativo e a espermatogénese. O tratamento mais utilizado é a gonadotrofina coriónica humana (HCG), geralmente em injecções intramusculares de 2000 UI, 3 vezes por semana. Ao fim de 3 meses procede-se a um espermograma, devendo continuar-se o tratamento se este revelar melhoria, mesmo que mínima. Se ao fim de 8-12 meses ainda não se conseguirem atingir níveis espermáticos suficientes, deve associar-se a administração trissemanal de 75 UI de FSH, que vai estimular directamente as células de Sertoli, favorecendo especialmente a espermatogénese a nível das espermátides.

Se a causa do hipogonadismo não é hipofisária, pode utilizar-se como alternativa a hormona de libertação das gonadotrofinas (GnRH), que estimula a produção endógena de FSH e LH. A dose habitual é de 100 a 200 mg por dia, durante 3 meses. Sendo um tratamento bastante fisiológico, tem a desvantagem do custo, que é elevado. Por outro lado, deve ser administrado de modo intermitente, para não provocar uma desregulação hipofisária. Embora também possa ser administrada pode ser por via subcutânea ou intranasal, a utilização de uma bomba pulsátil é a melhor forma, embora seja bastante complicada e pouco prática.



Tratamento da hiperprolactinemia

Níveis elevados de prolactina interferem com a LH e com a sua acção sobre as células de Leydig. A baixa dos níveis da prolactina consegue-se através da administração oral de bromocriptina, em doses variáveis entra 2,5 a 10 mg por dia. Essa terapêutica, contudo, só deve ser utilizada depois de excluída a possibilidade de tratamentos etiológicos específicos, como é o caso de tumores secretores hipofisários, hipotiroidismos primários, excessos medicamentosos, stress, etc..



Tratamento da infertilidade de causa imunitária

Num espermograma, a constatação de aglutinação de espermatozóides é motivo de suspeita da existência de fenómenos imunitários na origem da infertilidade. O mesmo acontece quando se encontram anticorpos anti-esperma ou anti-testículo no sangue ou no esperma.

A utilização de corticoterapia foi, durante muito tempo, aconselhada. Geralmente ela era feita na mulher, durante 7 a 15 dias, com início na segunda metade do ciclo menstrual, para que o efeito máximo coincidisse com a ovulação do ciclo seguinte. Com o advento das modernas técnicas de fertilização in vitro, a utilização de corticóides foi abandonada. De facto, as técnicas de preparação espermática na FIV anulam completamente a acção dos anticorpos, resolvendo o problema.



Tratamento da leucocitospermia

Considera-se que existe uma leucocitospermia significativa quando são contados mais de um milhão de leucócitos por mililitro de esperma. O significado da presença de neutrófilos, linfócitos ou macrófagos no esperma é muito duvidoso. A hipótese de ser devida a um processo infeccioso embate frequentemente com a constatação da inexistência de qualquer sintoma genital ou de qualquer crescimento na espermocultura.

A melhoria espontânea, sem qualquer terapêutica, acontece mas não seja a regra. Os anti-inflamatórios não esteróides, como a indometacina ou o naproxeno, têm alguma taxa de sucesso. A melhor terapêutica é, sem dúvida, a antibioterapia, que deve ser administrada aos dois cônjuges. Significativas taxas de êxito têm sido dessa maneira constatadas, embora a razão pela qual se obtém seja bastante controversa.

Geralmente utiliza-se doxiciclina, na dose de 100 mg de 12-12 horas, durante 15-21 dias. As sulfamidas não devem ser usadas pelo seu possível efeito espermatotóxico. Durante o tratamento deve ejacular-se pelo menos 3 vezes por semana, usando-se preservativo ou praticando-se a masturbação.



Tratamento da oligozoospermia idiopática

Existem situações de diminuição quantitativa dos padrões espermáticos em que não é detectada qualquer causa aparente, nomeadamente alterações endócrinas, doenças crónicas, níveis anormais de testosterona, FSH, LH e prolactina. Também não é detectado qualquer criptorquidia, varicocele, obstrução seminal ou infecção genital. São essas situações sem causa aparente, ou melhor dizendo, de oligozoospermia idiopática, que podem justificar o início de uma terapêutica inespecífica. O seu único objectivo é melhorar os padrões espermáticos, de uma forma bastante empírica, sem procurar resolver o desconhecido problema que os perturbou.

A terapêutica empírica da oligozoospermia idiopática pode ser hormonal ou não hormonal. Enquanto que o tratamento não hormonal, salvo raras excepções, tem poucas e mal fundadas bases de sustentação, existe algum fundamento para a utilização de uma terapêutica hormonal. Na verdade, é incontestável que o aumento do nível sérico das gonadotrofinas, com a consequente elevação dos níveis de androgénios nos testículos e epidídimos, pode favorecer a espermatogénese. É essa evidência que justifica a utilização de tratamentos hormonais inespecíficos em situações, também elas, inespecíficas.


Tratamento com anti-estrogénios

Uma das terapêuticas inespecíficas mais utilizadas é a administração de anti-estrogénios. Estes medicamentos actuam por bloqueio do efeito de retrocontrolo negativo sobre o hipotálamo e a hipófise por parte dos esteróides endógenos, o que faz aumentar os androgénios e as gonadotrofinas (FSH e LH) endógenas. Estas, por sua vez, vão aumentar a produção de testosterona, com a consequente provável melhoria da espermatogénese.

Os fármacos mais utilizados são o citrato de clomifeno (por via oral, com uma dose variável entre 25 e 50 mg por dia) e o citrato de tamoxifeno (via oral, entre 10 e 30 mg por dia). Apesar de um estudo randomizado, controlado e multicêntrico realizado pela OMS em 1994 ter revelado uma completa ausência de eficácia destes medicamentos, existem inúmeros trabalhos publicados que referem taxas de melhoria espermática de 20 a 50% e taxas de gestações entre 15 e 40%. Os efeitos secundários são mínimos, embora estejam descritos casos de hipertensão, aumento de peso e perturbações visuais. Aos 3 e 6 meses faz-se um espermograma e doseia-se o FSH e a testosterona. Se ao 6º mês o espermograma não registar melhoria, suspende-se o tratamento.



Tratamento com gonadotrofinas

A gonadotrofina coriónica humana (HCG) estimula as células de Leydig, aumentando a produção de testosterona e de estrogénios. O efeito é duplo: a testosterona vai melhorar a espermatogénese e os estrogénios diminuem o FSH. Como já vimos, é uma terapêutica especialmente indicada na terapêutica específica do hipogonadismo hipogonadotrófico. Contudo, a sua utilização empírica também tem sido tentada, com sucesso largamente publicado, especialmente se associada à administração de gonadotrofina menopausica humana (HMG). A dose utilizada é de 150-450 UI de HMG associada a 3.000-6.000 UI de HCG, duas vezes por semana, durante 12-16 semanas. Na verdade, a associação da HCG com a HMG parece provocar uma taxa de melhoria dos padrões espermáticos em cerca de 60% dos casos, com cerca de 35-40% de taxa de gravidez.

A FSH é indispensável para a manutenção de uma espermatogénese normal. Vários estudos parecem confirmar que ela interfere não só sobre as células de Sertoli, como directamente sobre a qualidade dos espermatozóides, nomeadamente produzindo melhorias estruturais da zona acrosómica e uma interacção ovocito/espermatozóide mais facilitada. Essa constatação teórica fez pensar numa possível utilização da FSH pura nos homens com maus padrões espermáticos, na presença de gonadotrofinas (FSH e LH) normais. O objectivo seria, assim e sobretudo, uma melhoria da capacidade fecundante espermática, independentemente de eventual melhoria de padrões quantitativos. Precisamente por esse motivo, a FSH pura é especialmente utilizada como tratamento coadjuvante das técnicas de reprodução assistida, incluindo a própria ICSI. A dose habitualmente utilizada é de 75-150 UI, 3 vezes por semana, durante 3-4 meses. Têm sido publicadas taxas de gravidez de cerca de 40-45%, o que é bastante elevado. O principal obstáculo a uma maior utilização da terapêutica tem sido o elevado custo da FSH, embora o aparecimento de formas sintéticas tenha tornado menos dispendiosas a sua aplicação.



Tratamento com androgénios

A utilização directa de androgénios leva a uma hiperestimulação de todas as células testiculares, nomeadamente do epitélio germinativo, das células de Leydig e das células de Sertoli. É nesse princípio que se justifica a utilização dos androgénios na oligozoospermia idiopática.

A testosterona deve ser utilizada intramuscularmente numa dose baixa, no máximo 25 mg por semana, durante 3-4 meses. Utilizando valores maiores, a testosterona pode inibir produção de gonadotrofinas, determinando um agravamento da oligospermia. Contudo, após uma primeira fase de supressão da espermatogénese, a espermatogénese ressurge mais activa, cerca de 3-4 meses após a paragem da administração da testosterona. É esse efeito rebound que pode ser aproveitado. Esse tipo de terapêutica utiliza então doses maiores de testosterona, administrando-se geralmente 250 mg IM por semana, durante cerca de 10-12 semanas.

A utilização da mesterolona tem também sido tentada na oligozoospermia idiopática, administrada oralmente na dose de 50-75 mg por dia, durante 3 a 6 meses, com resultados muito semelhantes aos da testosterona intramuscular. Está especialmente indicada quando existe algum grau de insuficiência hepática que contra-indique o uso da testosterona, que é moderadamente hepatotóxica.



Tratamento com hormona do crescimento

A utilização de factores de crescimento tem sido utilizada nos últimos anos, com resultados animadores. Algumas publicações apontam para taxas de melhoria dos padrões espermáticos na ordem dos 30-40%. O elevado custo da terapêutica, tem sido o principal obstáculo a sua utilização prática.



Tratamento empírico não hormonal

Diversos tipos de medicação não hormonal foram tentados para melhorar os padrões espermáticos de uma oligozoospermia idiopática. Ao contrário das terapêuticas hormonais, a maioria nunca teve qualquer comprovada fundamentação para o seu uso. Actualmente estão praticamente todas abandonadas, já que os avanços das técnicas de reprodução assistida dificilmente permitem a sua tão empírica e, principalmente, tão falível utilização.

Foram utilizados, por exemplo, o ácido folínico, a pentoxilina, a indometacina, a arginina, o zinco, a kalicreína, o glutatião, o captopril, as prostaglandinas, etc..



Tratamento cirúrgico da infertilidade masculina

A utilização de cirurgia no tratamento da infertilidade de causa masculina é bastante específica, já que é apenas utilizada correntemente em três situações distintas: a) criptorquidia; b) varicocele; c) azoospermia obstrutiva.

A presença de criptorquidia uni ou bilateral exige sempre cirurgia, idealmente realizada antes dos dois ou três anos de idade. Numa idade em que não é possível realizar um espermograma, a cirurgia impõe-se pela enorme probabilidade de lesão progressiva das células germinativas testiculares. O objectivo da cirurgia é a colocação do testículo no interior da sua bolsa escrotal, garantindo-lhe as condições térmicas indispensáveis para a espermatogénese. O problema consiste em que muitos desses testículos criptorquídicos são displásicos, impedindo o restabelecimento da normal capacidade espermatogénica, apesar da cirurgia precoce.

No caso do varicocele, como a patologia se evidencia quase sempre na adolescência ou na jovem adultícea, é possível realizar um espermograma e ter a confirmação da eventual presença de uma alteração espermática. Isso é especialmente importante porque nem todos os varicoceles determinam subfertilidade, nem sequer existe uma relação directa entre o grau de varicocele e o grau de oligoastenospermia. Quando existem alterações, a cirurgia deve ser realizada. É importante que ela seja feita a mais cedo possível, pois os resultados são melhores quanto mais jovem é o homem.

A azoospermia obstrutiva é uma indicação muito especial para cirurgia. A obstrução é quase sempre bilateral, pois quando é unilateral geralmente não existe azoospermia. A sua causa pode ser variada: genética, embrionária, infecciosa ou traumática. O nível da obstrução é também variado, podendo residir na rete testis, nos cones eferentes, no epidídimo, nos canais deferentes ou nos canais ejaculadores. A cirurgia pretende reconstruir a continuidade da via espermática, resolvendo ou ultrapassando os locais de obstrução.

Basicamente as duas cirurgias reconstrutivas mais utilizadas e com maior taxa de sucesso são a epididimo-vasostomia e a deferento-deferentostomia. É indispensável o recurso a lupa ou a microscópio. As cirurgias, demoradas e minuciosas, têm um pós-operatório simples, com complicações muito raras. A taxa de sucesso da permeabilização atinge 60 a 75%, embora a taxa de gravidezes raramente ultrapasse os 40%. A grande vantagem da cirurgia de repermeabilização da via espermática é ser fácil, relativamente inóqua e, principalmente, poupar a mulher a uma série de manipulações, intervenções e tratamentos, permitindo-lhe ter uma fertilização e gravidez normais.




A injecção intracitoplasmática de espermatozóide

A permanente questão que, hoje em dia, se coloca a todos os tratamentos não etiológicos da infertilidade de causa masculina, sejam eles médicos ou cirúrgicos, é se eles serão mesmo necessários. Na verdade, a ICSI pode ser uma alternativa muito eficaz às terapêuticas empíricas da oligoastenoespermia e à repermeabilização cirúrgica.

A ICSI é uma técnica de reprodução assistida que se destina essencialmente a resolver causas masculinas de infertilidade. Em teoria, a sua única limitação é a inexistência de espermatozóides com capacidade fecundante. Se existirem alguns, mesmo com baixa vitalidade e em pequena quantidade, é possível injectá-los directamente no interior do citoplasma de um óvulo e conseguir o início do desenvolvimento embrionário. Ou seja, em teoria, é o tratamento “definitivo” da oligoastenoespermia grave.

Infelizmente a prática não é tão optimista. As mais elevadas taxa de sucesso não ultrapassam 30 a 45%. É também uma técnica dispendiosa, de difícil aprendizagem, que induz sofrimento e morbilidade na mulher, que leva frequentemente a gravidezes múltiplas. Mas indubitavelmente é uma técnica que permite obter resultados onde antes não existia qualquer solução.

A ICSI obriga à prévia recuperação dos espermatozóides. Essa manobra pode ser feita por diversas técnicas: a) percutaneamente, por aspiração testicular (TESA); b) percutaneamente, por aspiração epididimária (PESA); c) através de cirurgia, por extracção testicular de espermatozóides (TESE); d) através de cirurgia, por micro-aspiração espermática epididimária (MESA). Em todas as técnicas as complicações são mínimas havendo, nas azoospermias obstrutivas, uma taxa de recuperação de espermatozóides entre 60 a 90%.



Bibliografia recomendada

Bain, J; Schill, WB; Schartstein, L: Treatment of male infertility, pp. 71-84. Springer. Berlin, 1982.

Fernandez, JM: Tratamiento medico de la infertilidad masculina. Em VII Curso básico de Andrologia, pp.143-155. Ed. Hospital Regional Universitario Infanta Cristina. Badajoz, 1996.

Goldstein, M; Pryor, JL; Chefegel, PN: Evaluation and management of the infertility male: what´s new and what´s important. Course 9622. Annual Meeting of American Urological Association. Orlando, 1966.

Mestre, JF: Tratamiente hormonal de la infertilidad masculina. Em Prática andrológica. Cap. 32, pp. 274-281. Ed. Masson-Salvat Medicina. Barcelona, 1993.

Sigman, M; Vance, ML: Medical treatment of idiopatic infertility. Urol Clin North Am, 14: 459-469. Boston, 1987.

Fonte: AndroClinic

http://www.medicosdeportugal.iol.pt/action/2/cnt_id/726/

 

 


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