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Endocrinologia/Glândulas

As Inibinas

19/05/2008

 



Dr. Márcio L. Goulart
Endocrinologista

Dra. Ana Leticia de Aquino Daher
Patologista Clínica

 

INIBINAS

As inibinas são hormônios glicoproteicos que circulam como dímeros e são produzidas, principalmente, pelo tecido gonadal. Ambas possuem uma subunidade alfa comum. A inibina A é ligada a uma subunidade beta A e a inibina B é ligada a uma subunidade beta B.

As inibinas interagem seletivamente com o FSH. A síntese e secreção de ambas é estimulada por este e, desde a puberdade, estas têm um papel importante na supressão da secreção deste pela hipófise, por retroalimentação negativa, em ambos os sexos. A secreção da inibina A também é estimulada pelo LH na fase pré-ovulatória do ciclo menstrual.

No sexo feminino a secreção das inibinas reflete a atividade folicular e, no sexo masculino, reflete a função das células de Sertoli, durante a infância, e destas e das células germinativas no adulto. Assim, as inibinas funcionam como marcadores da integridade da função ovariana e testicular.

As inibinas podem encontrar-se elevadas em tumores, principalmente ovarianos, em gestações patológicas e em síndromes de resistência androgênica e diminuídas em doenças que cursem com hipogonadismo, no climatério, na síndrome dos ovários policísticos, na obesidade e em lesões que comprometam as estruturas gonadais. No acompanhamento da reprodução assistida, é útil como marcador do desenvolvimento folicular.

A hipófise produz compostos relacionados à inibina denominados ativina. A ativina é um dímero composto por duas subunidades b B, que estimula a liberação basal e GnRH mediada do FSH. Promove ainda up regulation dos receptores de GnRH nas células hipofisárias gonadotrópicas e incrementa a liberação de LH GnRH mediada. As aplicações clínicas da dosagem de ativina ainda não estão bem estabelecidas, mas sua capacidade de estimular a secreção de FSH tem sido demonstrada em experiências com camundongos transgênicos com deficiência do receptor da ativina e conseqüente redução nos níveis de FSH.

Em nossa rotina, dispomos das dosagens da inibina A e da inibina B, por enzimoimunoensaio e raidoimunoensaio, respectivamente.


PADRÃO DE SECREÇÃO DAS INIBINAS

Para que se faça o melhor proveito do uso da dosagem das inibinas A e B, na prática clínica, é importante o conhecimento da sua fisiologia, quanto ao padrão de secreção ao longo da vida e, no sexo feminino, durante o ciclo mestrual.

• INIBINA A

No sexo feminino:

A inibina A não é detectada ao nascimento no sangue do cordão. Na fase pré- puberal é muito baixa ou indetectável e aumenta gradualmente durante a puberdade, até atingir os níveis mais altos que são observados na vida adulta.

Durante o ciclo menstrual é baixa na fase folicular precoce, aumenta significativamente na fase folicular tardia, continua a aumentar através da fase peri-ovulatória e atinge o pico se secreção no meio da fase lútea, caindo a níveis muito baixos ao final desta. É produzida pelas células da granulosa em pequena quantidade pelos folículos imaturos, respondendo ao estímulo pelo FSH, e em quantidade mais alta pelos folículos pré-ovulatórios, respondendo ao aumento do hormônio luteinizante (LH) na fase folicular tardia, havendo a necessidade da presença de uma massa suficiente de células da granulosa ou de folículos para que seja detectada no sangue.

Durante a gravidez observa-se um aumento no primeiro trimestre, com declínio após dez semanas e permanecendo estável até o final da gestação quando novamente aumenta, em paralelo com estradiol e progesterona, atingindo o pico ao termo. A inibina A que circula no início e no final da gestação parece ser, principalmente, de origem feto-placentária e tem ação autócrina/parárina no trofoblasto.

No sexo masculino:

A inibina A é indetectável no sexo masculino.


• INIBINA B

No sexo feminino:

Ao nascimento, a inibina B não é detectável no sangue do cordão. Começa a ser secretada após o nascimento com pico aos três meses, após os quais decai, tornando-se extremamente baixa ou até mesmo indetectável em pré-púberes. Aumenta abruptamente durante o estágio II de Tanner, tem um pico no estágio III e decllina durante os estágios posteriores, quando os seus níveis tornam-se iguais aos da vida reprodutiva adulta.

Durante o ciclo menstrual é mais alta nas fases folicular precoce e tardia, cai na fase peri-ovulatória e é muito baixa na fase lútea. É produzida pelas células da granulosa dos folículos em crescimento e a sua resposta ao aumento do FSH, provavelmente, decorre do aumento do número e do tamanho das células.

Durante a gestação, é secretada pelas membranas fetais, mas não pela placenta sendo, por isso, baixa durante toda a gestação.

No sexo masculino:

A inibina B é produzida pelos testículos do feto masculino, parecendo estar envolvida na regulação local de androgênios, assim como do FSH hipofisário ao termo, sendo detectada no sangue de cordão. No recém-nascido a inibina B têm os níveis mais elevados aos três meses de idade e declina, lentamente, até os dois primeiros anos de vida, permanecendo baixa durante a infância. Antes do início da puberdade, aumenta progressivamente, ocorrendo um pico entre os estágios puberais I e II de Tanner, quando atinge os níveis adultos, permanecendo então inalterada. É secretada pelas células de Sertoli dos túbulos seminíferos na pré e peri-puberdade, refletindo a função dessas células. Durante a puberdade a sua produção passa a ser, também, dependente das células germinativas, sendo um marcador da espermatogênese no homem adulto. A partir do estágio IV de Tanner, a inibina B apresenta clara correlação negativa com o FSH, sendo o principal regulador deste último, por retroalimentação, no homem adulto.


PATOLOGIAS ASSOCIADAS ÀS ALTERAÇÕES DA SECREÇÃO DAS INIBINAS

• Climatério

A inibina B, sendo um marcador do número de folículos, sofre alterações no acompanhamento do climatério. Na pré-menopausa observa-se diminuição importante dos seus níveis, antes que se detecte diminuição nos níveis de estradiol. Nessa fase os níveis de inibina A ainda são normais. Com o aumento do FSH, a queda do estradiol e o advento da menopausa, observa-se, também diminuição da inibina A. Na pós-menopausa ambas tornam-se indetectáveis ou quase indetectáveis no sangue periférico.

A subunidade alfa das inibinas tem sido descrita como um fator antigênico na gênese da menopausa precoce auto-imune mediada por células B (produção de anticorpos).

• Gestação patológica

A inibina A tem um aumento fisiológico durante a gestação. No entanto, pode estar anormalmente elevada (níveis ajustados para o IMC e idade gestacional) em gestações de pequenos para a idade gestacional (PIG) secundário a disfunção placentária, nas quais se observa maior morbidade e mortalidade. Porém, nas gestações de PIG com função placentária normal, não está aumentada além do visto na gravidez fisiológica.

Pode-se observar inibina A aumentada no soro de grávidas com toxemia gravídica, provavelmente, pela função anormal do sinciciotrofoblasto ou pelo citotrofoblasto hiperplástico.

Em gestações de fetos com síndrome de Down a inibina A pode estar aumentada. Por isso, a triagem através do teste triplo associado à dosagem da inibina A mostrou-se mais sensível e específica do que apenas o uso do teste triplo no diagnóstico pré-natal. A associação dos quatro testes também foi capaz de detectar mais casos de outras aneuploidias.

Em gestantes com síndrome de Turner com polihidrâmnio a inibina A pode estar elevada, o oposto daquelas sem polihidrâmnio nas quais pode estar baixa.

As inibinas A e B tem sido implicadas na diferenciação entre mola hidatiforme parcial e completa. Estariam significativamente mais elevadas na segunda.

• Obesidade

Os níveis de inibina B apresentam correlação inversa com o IMC e a supressão desta em pacientes com aumento do IMC sugere que a sua produção folicular e, possivelmente, a saúde do folículo estejam prejudicadas na obesidade.

Pacientes obesas podem apresentar oligomenorréia, e o ciclo menstrual pode ser normalizado com a perda de peso. Nessas pacientes, e mesmo naquelas que sangram com regularidade, o encontro de inibina B baixa poderia sugerir anovulação associada à obesidade, independente da presença de PCO. Questiona-se se um fator relacionado ao IMC poderia estar diretamente relacionado à regulação da inibina B.

• Ovários policísticos

A inibina B correlaciona-se, inversamente, com a insulina e, diretamente, com a globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG). Além disso, após a administração de gonadotrofina coriônica (hCG), diminui significativamente.

Esses achados sugerem que o aumento do LH e da insulina poderia ter um papel na relativa supressão da inibina B nas pacientes com a síndrome dos ovários policísticos (PCO).

Ao contrário do que se pensava, a inibina B não é inversamente relacionada com o FSH, donde se admite que a relativa supressão deste último na PCO não seja secundária às alterações da secreção da inibina.

• Infertilidade (tratamento)

Em mulheres inférteis, em tratamento para indução da ovulação para a reprodução assistida, a inibina B pode ser utilizada como um marcador do desenvolvimento folicular. Em estudo recente, a inibina B apresentou aumento significativo apenas nas pacientes que responderam à indução da ovulação, correlacionando-se com folículos de 10 mm ou mais.

• Alterações testiculares

Demonstrou-se que a inibina B basal em pré-púberes, correlaciona-se com a resposta ao teste de estímulo da testosterona após hCG. Assim, uma única dosagem de inibina B basal é bastante vantajosa substituindo esse teste na avaliação de crianças.

Em pacientes com disgenesia gonadal ou com danos testiculares adquiridos, como trauma e orquipexia, a inibina B basal é baixa e não há resposta desta e nem da testosterona à estimulação com hCG.

No diagnóstico diferencial da criptorquidia na infância a inibina B é indetectável nos casos de anorquia, mas é normal, assim como a resposta da testosterona ao hCG, nos casos em que existe testículo abdominal íntegro. Nos casos de diagnóstico tardio da criptorquidia também poderá estar baixa e, nos adultos com esta patologia, níveis baixos de inibina B, associados ao FSH elevado e diminuição da contagem de espermatozóides, se mostrou o melhor índice indicativo do risco de infertilidade.

Recente estudo chinês envolvendo 95 homens com azospermia obstrutiva, azospermia não-obstrutiva e homens férteis (controle), concluiu que a razão entre concentração do plasma seminal e dosagem sérica de inibina B pode ser útil no diagnóstico diferencial entre azospermia obstrutiva e não-obstrutiva, sendo significativamente menor no grupo da azospermia obstrutiva.

OBS: No hipogonadismo hipogonadotrófico a inibina B encontra-se baixa, mostrando, no entanto, normalização após o tratamento com GnRH ou gonadotrofinas.

• Tumores ovarianos

Desde a observação de que mulheres na pós-menopausa com níveis elevados de inibinas apresentavam carcinomas ovarianos, principalmente tumores de células da granulosa, estas têm sido utilizadas como um marcador dos tumores malignos do ovário. Também pode estar elevada em pacientes com cistoadenocarcinoma mucinoso e, menos freqüentemente, em outros tumores ovarianos.

Demonstrou-se que estes tumores podem secretar inibinas, principalmente inibina B e vários estudos demonstraram o valor da sua dosagem como marcador desta patologia, principalmente quando associada à dosagem do CA125.

Na avaliação prognóstica, pacientes que apresentam tumores com potencial para produzir inibina parecem ter um melhor prognóstico do que aqueles que não apresentam essa capacidade.

• Outros tumores

A presença de subunidades de inibinas foi detectada em tumores testiculares e de supra-renais e já se encontrou inibina B elevada no sangue de pacientes com tumor de células de Sertoli, tumor de células de Leydig feminilizante e adenoma de supra-renal produtor de estradiol.

• Doenças genéticas

Na síndrome de Klinefelter a inibina B encontra-se normal na infância, refletindo sua produção normal pelas células imaturas de Sertoli. Após a puberdade, como a sua produção passa a ser dependente também das células germinativas, ocorre diminuição dos seus níveis. E, no homem adulto, quando praticamente não se observa mais tanto células germinativas como de Sertoli, torna-se indetectável.

Em estudo de pacientes com síndrome de Turner sem sinais de função ovariana os níveis de inibinas A e B encontravam-se baixos quando comparadas a pós-púberes da mesma idade, sendo indetectáveis na maior parte delas. No entanto, tanto inibina A como B eram detectáveis em algumas das pacientes com síndrome de Turner sugerindo que, nestas, poderia existir função parcial dos ovários. Questiona-se se, para o futuro, a dosagem de inibinas associada à de FSH poderia ser utilizada para um melhor estudo da atividade ovariana nessa condição.

USO CLÍNICO

O quadro abaixo resume algumas condições nas quais pode-se encontrar a inibina A e/ou inibina B alteradas no sangue:

 

Inibina A

Inibina B

Pode estar alta

Gestação de PIG com disfunção placentária
Gestação de S. de Down
Gestação de S. de Turner com polihidrâmnio
Tu ovarianos, principalmente de céls da granulosa
Insuficiência renal crônica

Tumores ovarianos
Tumores testiculares
Tumores supra-renais
Insuficiência renal crônica
S. de resistência androgênica

Pode estar baixa

Hipogonadismo feminino
Pós-menopausa
Gestação de S. de Turner sem polihidrâmnio

Pré-menopausa (e diminui mais na pós-menopausa)
S. dos ovários policísticos
Obesidade
Disgenesia gonadal
Anorquia, disgenesia testicular e lesões que comprometam as estruturas testiculares
Hipogonadismo hipogonadotrófico


DOSAGEM DE INIBINA A E DE INIBINA B


Em nosso laboratório dispomos da dosagem da inibina A por enzimoimunoensaio e da inibina B por radioimunoensaio. Idealmente, a fase do ciclo menstrual, ocorrência de gravidez e medicações em uso devem ser mencionadas na solicitação médica.


Sugestão de leitura complementar:

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AUTORES: Rosita Fontes e Bruno Marques (médicos endocrinologistas DASA-RJ)

Atualização em 19/11/2007.

 

Fonte:

 

http://www.jota3w.com.br/clientes/dasa/novembro/informe_dasa_sp.htm

 

 

 


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