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Fertilização in vitro/Infertilidade/Reprodução

A infertilidade anovulatória

05/06/2008

Fator Ovulatório

A infertilidade anovulatória é aquela em que não ocorre a ruptura folicular com liberação de ovócito. Não existe ainda um método diagnóstico que confirme a normalidade do processo ovulatório. A captação do ovócito na trompa de Falópio ou na cavidade uterina comprovariam a ovulação, mas não são utilizados clinicamente. A gestação é a confirmação do ciclo ovulatório.

Na falta de um método ideal para determinação da ovulação métodos indiretos como a dosagem de progesterona sérica e a biópsia de endométrio são realizados. A dosagem de progesterona na fase lútea média parece ser o método menos invasivo e de menor custo.  Valores de progesterona superiores a 5 ng/ml por 5 dias são sugestivos de ovulação ou uma única dosagem superior a 10 ng/ml. (referência). Na biópsia de endométrio podem ser observadas alterações secretoras no endométrio, secundárias a ação da progesterona no órgão alvo. Por ser um método invasivo é menos realizada para diagnóstico de ovulação.

Diagnóstico:
Confirmada a anovulação pela irregularidade menstrual com dosagem sérica de progesterona abaixo dos níveis considerados normais ou pela biópsia de endométrio sem sinais de ação progesterônica, devemos investigar as possíveis causas de anovulação.

Na história clínica a paciente mais provavelmente apresentará irregularidade menstrual ou amenorréia. Na paciente com história clínica de anovulação, o exame físico geral e o ginecológico são realizados buscando sinais e sintomas de doenças clínicas como diabete mélito e disfunção tireoidiana, alterações do índice de massa corporal e sinais de hiperandrogenismo (acne, hirsutismo).

Nas pacientes anovuladoras a investigação mínima do casal infértil com espermocitograma e estudo da permeabilidade tubária não deve ser prescindida.

Para o diagnóstico das causas de anovulação a dosagem de FSH, LH e prolactina são geralmente realizadas. O teste de supressão de progestágeno quando realizado indica o grau de estrogenização da paciente  Outros exames como dosagem de androgênios, hormônios tireoidianos, tomografia computadorizada, testes de estímulo e supressão só serão solicitados quando houver indicação na história e/ou exame físico da paciente.

As pacientes com infertilidade anovulatória podem ser divididas em quatro grupos: hiperprolactinemia, hipogonadotrófica, hipergonadotrófica e normogonadotrófica.

Anovulação hiperprolactinêmica
Os limites normais da prolactina sérica são entre 5 e 25 ng/ml. Considerando a pulsatilidade da secreção de PRL e os vários fatores modificam sua secreção, condições mínimas devem ser consideradas para o exame: jejum de  4 horas; coleta somente 2 horas após despertar e repouso antes da coleta. Níveis elevados de PRL devem sempre ser confirmados, ocasionalmente realizando-se a coleta em três amostras (pool). Quando a paciente é hiperprolactinêmica a dosagem de TSH deve ser realizada para exclusão de hipotireoidismo.

Se forem confirmadas concentrações séricas elevadas e causas como o uso de drogas, situações fisiológicas de aumento da prolactina excluídas, algum método de imagem deve ser realizado (RX de sela túrcica, tomografia computadorizada, ressonância magnética) para diagnóstico da síndrome da sela vazia e de tumores do SNC. Destes os mais comuns são os prolactinomas que costumam elevar muito os níveis de PRL (>100 ng/ml). Outros tumores do SNC também elevam a PRL, mas geralmente em níveis menores do que os prolactinomas.

O tratamento das pacientes com hiperprolactinemia é baseado em fármacos que mimetizam a ação da dopamina (fator inibidor natural da PRL). O mais utilizado é a bromoergocriptina na dose de 2,5 mg duas vezes ao dia. A medicação é mantida até a concentração normalizar e o ciclo tornar-se ovulatório. Se a ovulação não ocorrer, a dose pode ser aumentada até 25 mg/dia, segundo a resposta individual do paciente. Efeitos gastrointestinais e intolerância gástrica são freqüentes com a bromoergocriptina. Quando ocorrem, a via vaginal pode ser utilizada e oferece vantagens não só quanto a menor frequência de efeitos adversos, mas também devido à absorção mais lenta, menor depuração hepática com níveis séricos terapêuticos mantidos por mais tempo, permitindo que se use doses menores e/ou intervalos maiores. Outras drogas como lisuride, pergolide e, mais recentemente, o carbegoline, que tem meia vida mais longa, podem ser utilizados.

Quando os níveis de prolactina normalizam e os ciclos não se tornam ovulatórios é associado ao tratamento um indutor da ovulação; inicialmente citrato de clomifene e, caso não ocorra ovulação, gonadotrofinas. Os inibidores da secreção da prolactina quando conseguem promover a ovulação têm a vantagem de não aumentarem as taxas de gestação múltipla e de abortamentos espontãneos. Após seis meses de ciclos ovulatórios sem que ocorra gestação o casal deve ser reavaliado.

Hipogonadismo hipogonadotrófico (grupo I da OMS)
Estas pacientes apresentam gonadotrofinas baixas,  prolactina normal e, geralmente, teste de supressão de progestágeno negativo.

As causas hipotalâmicas (estresse, causas psicogênicas, anorexia nervosa, desnutrição, excesso exercício físico, tumores do SNC) e as hipofisárias (infarto hipofisário, neoplasia, seqüelas cirúrgicas ou radioterápicas) estão neste grupo.

O diagnóstico diferencial entre amenorréia de causa hipotalâmica e hipofisária pode ser feito pelo teste do GnRH. Quando a hipófise aumenta a secreção de LH e FSH após o uso de análago do GnRH significa que o problema é hipotalâmico, sendo hipófise normal.

Sendo a causa hipotalâmica procedemos a retirada do fator causal, quando o identificamos, caso contrário procede-se a indução da ovulação. O uso de GnRH pulsátil endovenoso ou subcutâneo ( 5 a 10 µg a cada 60 a 90 minutos), com bombas de infusão, apresenta bons resultados, entretanto  a manipulação da bomba de infusão é pouco prática. O crescimento folicular é monitorizado por ecografia transvaginal diária até a confirmação da ovulação, quando a bomba é retirada. A manutenção da fase lútea pode ser realizada com gonadotrofina coriônica humana (1000 a 2000 UI) a cada 3 dias ou progesterona natural. (Fillicori  e cols, 1991).

O uso de gonadotrofinas seguida de gonadotrofina coriônica humana é a outra forma de induzir a ovulação em pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico. Geralmente inicia-se com 150 UI/dia  podendo aumentar a dose até que se verifique crescimento folicular, sendo então aplicadas doses menores. A paciente deve ter o crescimento folicular controlado diariamente por ecografia transvaginal.

Estudos comparando eficácia do uso de GnRH pulsátil e gonadotrofinas para indução da ovulação demonstram a mesma eficácia em termos de ciclos ovulatórios e gestação. O risco de gestação múltipla e hiperestímulo, entretanto, é menor com o uso do GnRH pulsátil.

Hipogonadismo hipergonadotrófico (grupo III da OMS)
Neste gupo os níveis de FSH são maiores do que 20 mUI/ml em dosagens repetidas. As pacientes são hipoestrogênicas com teste de supressão de progestágeno negativo.  Nesta situação existe insuficiência ovariana. Se a paciente tiver menos que 40 anos será falência ovariana precoce. A biópsia ovariana para identificar-se a presença de folículos não costuma ser realizada. Quando a paciente tiver menos que 25 anos deverá ser realizado o cariótipo. Quando no cariótipo houver presença do cromossoma Y a remoção cirúrgica da gônada é recomendada pelo risco de malignização.

O tratamento destas pacientes no que concerne a gestação é restrito. Com FSH sérico persistentemente elevado a maior possibilidade de conseguir gestação é em programas de doação de óvulos. As taxas de gestação após transferência de embriões em receptoras de óvulos com falência ovariana precoce são satisfatórias.

O estado hipoestrogênico destas pacientes deve sempre ser tratado. A reposição hormonal para prevenção de osteoporose, proteção cardiovascular e sintomas climatéricos está indicada.

Anovulação normogonadotrófica (grupo II da OMS)
Estes pacientes têm níveis de prolactina e gonadotrofinas normais, e, ocasionalmente, relação LH/FSH elevada. Freqüentemente o que ocorre são distúrbios da pulsatilidade do GnRH e, conseqüentemente, das gonadotrofinas. As pacientes são oligomenorrêicas tendo uma certa atividade ovariana, geralmente menstruam após o uso de progestános. As pacientes com síndrome dos ovários policísticos e suas variantes encontram-se neste grupo. Podem apresentar hirsutismo e outros sinais de hiperandrogenismo, necessitando ocasionalmente investigação da atividade da glândula supra-renal. Nas pacientes com 17-OH-progesterona  aumentada (basal) ou aumento de 4x após estímulo com cortrosina têm diagnóstico de hiperplasia adrenal congênita sendo o tratamento com corticóides para diminuir o estímulo do ACTH sobre a supra-renal. Tratado o hiperandrogenismo estas pacientes normalmente voltam a ovular.

As pacientes com anovulação tipo normogonadotrófica necesssitam indução da ovulação. Aquelas com teste dos progestágenos positivo respondem em até 80% das vezes ao uso do citrato de clomifene. A dose inicial de citrato de clomifene é de 50 mg/dia durante 5 dias, iniciando do segundo ao sexto dia após sangramento espontâneo ou induzido. Não ocorrendo ovulação a dose pode ser aumentada gradativamente até 250 mg/dia por 5 dias. Quando ocorre ovulação (níveis de progesterona elevados na segunda fase, regularidade menstrual, verificação da ovulação por ecografia transvaginal), a dose deve ser mantida por 10 ciclos ou menos quando ocorrer gestação. O ideal é o controle ecográfico mensal para verificar a presença de cistos ovarianos persistentes que contraindicam a indução no próximo ciclo. Os efeitos adversos do citrato de clomifene são distúrbios visuais, calorões, urticária e alopécia.

As vantagens do tratamento com citrato de clomifene em relação ao uso de gonadotrofinas são o menor risco de hiperestímulo ovariano e de gestação gemelar (Gysler e cols, 1982). Sem dúvida o citrato de clomifene é o indutor de ovulação mais barato e de uso mais simples, devendo ser a primeira escolha nas pacientes com teste de progestágeno positivo.

Nas pacientes obesas a redução de peso melhora o funcionamento ovariano e a resposta aos indutores, naquelas hiperandrogênicas o uso de pílula anticoncepcional (com progestágeno pouco androgênico), por até 3 meses antes da indução da ovulação, facilita a resposta ovulatória.

As pacientes que não ovularam com citrato de clomifene  têm indicação de uso de gonadotrofinas ou GnRH pulsátil. As gonadotrofinas são disponíveis para uso intramuscular (gonadotrofina extraída da urina de mulheres menopausadas, com quantidades iguais de LH e de FSH) e para uso subcutâneo com preparados purificados de FSH e, mais recentemente, o FSH recombinante. O GnRH pulsátil em bomba de infusão não é prático, não teno uso clínico corrente.

Com o uso de gonadotrofinas as pacientes ovulam e têm taxas de gestação comparáveis as do citrato de clomifene, entretanto a incidência de gestação múltipla e hiperestímulo ovariano é importante. Sempre que optarmos pelo uso de gonadotrofinas devemos fazer controle ecográfico do ciclo. Esquemas com baixa dose de gonadotrofinas, aumentando gradativamente (step-up) ou esquemas que iniciam com doses mais elevadas e após diminuem consideravelmente a dose (step-down) têm sido propostos para diminuir o número de gestações múltiplas, entretanto requerem controle exaustivo. Atualmente o uso de gonadotrofinas (FSH) em baixas doses é o que têm sido mais utilizado. O objetivo de todos os esquemas de indução de ovulação, que não envolvam procedimentos in vitro, é o recrutamento do menor número de folículos que possibilite ocorrer a dominância e seleção de, preferencialmente, apenas um folículo (23).

A diminuição de peso nas pacientes obesas deve ser incentivada, esta medida faz com que as pacientes tenham melhor resposta aos indutores da ovulação.

 

Fonte:

http://www.moinhos.net/content/especialidades/saibamais-detalhe-especialidade.aspx?ida=51&id=87

 

 


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