Genética/Clonagem/Terapia gênica

Metabolismo do Glicogênio: Glicogenoses

Foram descritas várias doenças relacionadas com defeitos na síntese ou na degradação do glicogênio: são as "doenças do armazenamento do glicogênio" ou simplesmente "glicogenoses".

A ausência de glicose 6 fosfatase resulta na clássica glicogenose hepatorrenal de Von Gierke (ou tipo I). 

As formas mais graves correspondem aos tipos II (doença de Pompe) e IV (doença de Anderson), nas quais os pacientes costumam morrer antes de atingirem a idade dos 2 anos de idade. 

Na doença de Pompe há deficiência na a 1,4 glicosidase (maltase ácida lisossômica), resultando em progressivo acúmulo de glicogênio nos lisossomos, citoplasma e mesmo ligado à membrana. Há cardiomegalia e aumento patológico na massa muscular, que pode levar à ruptura de células. A hepatomegalia é branda. Paciente morre em insuficiência cardíaca e/ou respiratória antes dos 2 anos. Foi descrita uma forma branda, acometendo apenas músculos esqueléticos, nos quais os pacientes exibem miopatia crônica. 

Os tipos III (doença de Cori) e IV (doença de Anderson) diferem dos outros no fato de que o glicogênio apresenta anormalidades na sua estrutura, devido à defeito nos ramos: o tipo III é doença da enzima desramificadora, ao passo que o tipo IV é doença da enzima ramificadora.

Existem dois tipos de defeitos na fosforilase: a muscular (tipo V, doença de McArdle) e a hepática (tipo VI, doença de Hers).

A doença de Taruí (tipo VII) é devida a déficit da fosfofrutocinase.

Defeito na fosforilase cinase, enzima que ativa a fosforilase, corresponde ao tipo VIII, que evolui com moderada tendência à hipoglicemia.

Déficits na glicogênio sintase já forma descritos, correspondendo à incapacidade de acumular glicogênio e regular adequadamente a glicemia durante o jejum.

Quadro I: Doenças do armazenamento do glicogênio (glicogenoses).

Relação entre o defeito enzimático e a doença

A deficiência de glicose 6 fosfatase (tipo I, Von Gierke) impede que a glicose oriunda da glicogenólise (glicose 1 fosfato, isomerizada até glicose 6 fosfato) saia da célula hepática, onde permanece na forma fosforilada. Conseqüentemente, a regulação da glicemia fica prejudicada, ocorrendo hipoglicemia e desuso lipídico (hiperlipemia e cetose).

No tipo II (Pompe), a deficiência na a 1,4 glicosidase (maltase ácida) lisossômica impede que o glicogênio seja reciclado. A glicogênese e a glicogenólise estão normais, mas não há turnover, renovação, em que os grânulos de glicogênio são totalmente degradados (junto com glicogênio sintase e glicogenina) e substituídos por novas moléculas. Assim, na doença de Pompe, novas moléculas são sintetizadas, mas as velhas não são degradadas, resultando em maciço acúmulo de glicogênio (que irá matar os pacientes precocemente).

Na doença de Cori (tipo III), a glicogenólise está prejudicada, ocorrendo apenas a ação da fosforilase. Há acúmulo de glicogênio com extremidades muito curtas - contendo 4 resíduos glicosil em cada extremidade não redutora, pois falta a enzima desramificadora. Outra doença com glicogênio de estrutura anormal é a de Anderson (IV), muito grave, pois causa cirrose e insuficiência hepática, em que o glicogênio exibe ramos de tamanho extenso - a o defeito está na enzima ramificante.

Defeitos na fosforilase muscular (V, McArdle) e hepática (VI, Hers) levam a acúmulo de glicogênio - que não é maciço porque os grandes excessos serão degradados pela maltase ácida lisossômica. No tipo V, as cãibras impedem a realização de exercícios vigorosos - causa cãibras incapacitantes.

Na doença de Taruí (VII), defeitos na fosfofrutocinase leva a déficit na glicólise e na fermentação, levando a um quadro semelhante ao tipo V (cãibras musculares).

A glicogenólise está prejudicada no tipo VIII (deficiência da fosforilase cinase), por baixa resposta aos estímulos glicogenolíticos.

O estoque é muito limitado na deficiência da glicogênio sintase. Os pacientes exibem episódios repetitivos de hipoglicemia, que podem se acompanhar de convulsões. Há retardo mental. A resposta ao glucágon (= hiperglicemia) é subnormal durante o jejum, por falta de glicogênio muscular.