Ginecologia/Mulher - Estimulação Controlada dos Ovários
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Ginecologia/Mulher

Estimulação Controlada dos Ovários

23/06/2003

Princípios gerais da estimulação controlada dos ovários

É etapa importante em todos os processos de reprodução assistida, quando o objetivo é a produção de um número maior de oócitos, no sentido de obtenção de maiores taxas de gravidez. Basicamente, consiste no aumento da oferta de FSH aos ovários durante um certo período, o que é feito à custa do FSH endógeno (pela administração de citrato de clomifeno) ou exógeno (administração de gonadotrofinas). O tipo deprocedimento a ser empregado, bem como das dosagens a serem usadas, dependem da sensibilidade dos folículos ao FSH, da reserva ovariana (FSH no terceiro dia do ciclo e idade da paciente), e do fato da paciente ser ou não anovulatória crônica.

Sensibilidade do folículo ao FSH: cada folículo ovariano tem uma determinada sensibilidade ao FSH e, durante a seleção, no ciclo natural, apenas o folículo mais adaptado da coorte tem condições de se desenvolver completamente. O aumento do FSH circulante, acima do limite em que ocorre a seleção, permite o desenvolvimento de vários folículos, dependendo da sensibilidade de cada um deles ao FSH: cada folículo possui uma concentração limite de FSH, acima da qual se desenvolve.
Quanto mais sensível o folículo, menor a necessidade de FSH para iniciar o desenvolvimento. Na figura, os folículos mais sensíveis crescerão, os restantes caminhando para a atresia.
Reserva ovariana: o número de folículos presentes nos ovários, por ocasião do nascimento, é máximo: durante todo o transcorrer da vida da mulher, a atresia folicular reduzirá este número drásticamente. Assim, este número tende a se reduzir com a idade, ocorrendo paralelamente redução das sínteses de estradiol e inibina, acarretando aumento do FSH plasmático. Ora, a coorte de folículos recrutada, da qual alguns folículos crescerão durante o estímulo, tem um tamanho que depende da reserva ovariana: de um modo geral, quanto maior esta, maior aquela. Desta forma, a avaliação da reserva ovariana tem importância na orientação do estímulo, sendo usualmente feita por meio da dosagem de FSH plasmático no terceiro dia do ciclo (maior o FSH, menor a reserva) e da idade da paciente (maior a idade, menor a reserva).
Anovulação crônica: estas pacientes respondem à estimulação ovariana de modo particular: é como se todos os folículos tivessem sensibilidades muito próximas. Deste modo, o estímulo com FSH baixo não desencadeia desenvolvimento folicular e, com FSH alto, o crescimento folicular é intenso; a diferença entre os valores alto e baixo do FSH é, nas anovulatórias crônicas, pequeno. Desta forma, a estimulação ovariana pode produzir uma resposta exagerada, com efeitos colaterais potencialmente graves, que constituem a síndrome da hiperestimulação ovariana.

Este quadro tembém pode ocorrer em pacientes com ciclos regulares, cuja resposta ao estímulo segue os padrões da anovulação crônica. Nestes dois tipos de pacientes, a estimulação requer dosagem cuidadosa, conforme será descrito adiante. 
  
 
Citrato de clomifeno

Esta substância tem sido utilizada desde o decênio de 60 como estimulador da ovulação. Sua ação anti-estrogênica estimula o crescimento folicular múltiplo pelo aumento do FSH endógeno. Paradoxalmente, tem potencial para alterar negativamente o muco cervical e a histologia do endométrio, diminuindo o potencial de fertilidade. Pela facilidade de utilização (1 a 3 comprimidos de 50 mg por dia, por 5 dias, iniciando entre o segundo e quinto dias do ciclo), tem sido amplamente empregado. Sua melhor indicação é para pacientes anovulatórias crônicas; paciente com ciclos regulares parecem responder melhor à estimulação com uso de gonadotrofinas.

Mecanismo de ação: o clomifeno se liga aos receptores hipotalâmicos de estradiol, não induzindo fenômenos pós-receptor (efeito antagonista). Isto é interpretado pelos mecanismos reguladores do hipotálamo como receptor não ocupado por falta de estradiol circulante. Nestas condições, a secreção de GnRH estimula a síntese de FSH pela hipófise (feed-back negativo estradiol-FSH).

Administração na anovulação crônica: é iniciada entre o segundo e quinto dia após descamação endometrial induzida por progestágeno. Apresentado na forma de comprimidos de 50 mg, deve ser administrado nesta dose por cinco dias. É desejável a monitorização da ocorrência e número de folículos, bem como do desenvolvimento endometrial, o que pode ser realizado por meio da ultra-sonografia seriada, iniciando-se no oitavo dia do ciclo. Na ausência de crescimento folicular, o próximo ciclo é realizado com acréscimo de 50 mg/dia por cinco dias e assim sucessivamente, até um máximo de 150 mg/dia; entre 70 e 80% das pacientes apresentam ovulação em três ciclos. A utilização de doses maiores que esta, além de dificilmente produzir resultados, aumentam a probabilidade de alterações, negativas para a fertilidade, do muco cervical e do endométrio.

Têm sido descritos outros esquemas terapêuticos, na tentativa de resolver casos em que, a despeito de doses altas de clomifeno, não ocorre crescimento folicular, tais como o aumento do tempo de administração e da dose, a associação com dexametasona, etc., com resultados pouco animadores. O uso de gonadotrofinas, especialmente o FSH recombinante, proporciona resultados mais previsíveis quando o clomifeno falha.
Administração na mulher com ciclos regulares: nestes casos, a administração objetiva o crescimento de um número maior de folículos para processos de reprodução assistida. De um modo geral, com a dose de 100 mg/dia por 5 dias, iniciando no segundo dia do ciclo, o número médio de folículos obtidos oscila ao redor de três. No entanto, nos processos assistidos, a taxa de gravidez com a estimulação por gonadotrofinas é maior, pelo que estas últimas são atualmente preferidas no caso das pacientes com ciclos regulares.
Efeitos colaterais do clomifeno: são raros e, na grande maioria dos casos, de pequena intensidade. Os mais freqüêntes são: distúrbios visuais (escotomas, turvação, etc), dor abdominal (geralmente associada ao período peri-ovulatório), sintomas vasomotores e formação de cistos ovarianos. Esses efeitos são dose-dependentes, desaparecendo após a suspensão do medicamento. O medicamento está contraindicado quando existe doença hepática ou cisto ovariano.
Uso de hCG com clomifeno: quando se utiliza o medicamento em ciclos para fertilização assistida, o desenvolvimento folícular é acompanhado pela ultra-sonografia e, quando o maior folículo atingir cerca de 18 mm de diâmetro médio, é administrado hCG (5000 a 10000 U intramuscular) que, fazendo as vezes do pico de LH, vai iniciar as alterações que culminarão com a maturação do oócito e, após algum tempo, com a ovulação.

Gonadotrofina da mulher menopausada
(hMG = human menopausal gonadotropin)

Na menopausa, em virtude do pequeno número de folículos ativos nos ovários, as concentrações de inibina e estradiol são baixas. Isto leva a aumento tanto da concentração de gonadotrofinas quanto de sua excreção pela urina, donde é extraída. Cada ampola de hMG contém quantidades iguais de FSH e de LH (75 UI ou 150 UI de cada um). A quantidade a ser administrada é variável, e o efeito colateral mais grave é a síndrome de hiperestimulação ovariana.

Mecanismo de ação: a administração de FSH exógeno torna o processo de seleção menos específico, possibilitando o crescimento multifolicular. No caso do hMG, enquanto o LH atua na teca do folículo, aumentando a síntese androgênica, o FSH atua na granulosa, aumentando a síntese priincipalmente de 17-ß-estradiol, cujos efeitos se somam aos do FSH no crescimento folicular. Os resultados são o desenvolvimento folicular múltiplo, o crescimento endometrial e o aumento do estradiol circulante.
Administração na mulher com ciclos regulares: sua administração é pela via intramuscular e diária a partir do segundo ou terceiro dia do ciclo, a grande maioria dos pacientes respondendo com doses que variam de uma até seis ampolas por dia (uma ampola = 75UI de FSH e 75UI de LH). A dosagem é estabelecida de acordo com os princípios gerais de estimulação controlada dos ovários. O controle do desenvolvimento folicular é realizado através de:
1 ultra-sonografias seriadas, iniciando-se no sexto ou sétimo dia de estímulo, com finalidade de medir o crescimento folicular (o que se faz tomando-se a média de dois diâmetros perpendiculares do mesmo) e a espessura do endométrio, bem como observar o seu aspecto; e
2 dosagens plasmáticas de estradiol, geralmente realizadas nos dias da ultra-sonografia, com finalidade de avaliar a normalidade funcional dos folículos em desenvolvimento.
Esta monitorização permite o controle da administração da quantidade do medicamento, que pode variar para mais (se a resposta for pobre: sem crescimento folicular, níveis de estradiol baixos) ou menos (se a resposta for exagerada: crescimento de número muito grande de folículos, nível muito alto de estradiol).
Quando pelo menos um folículo tiver o diâmetro médio igual ou maior que 18 mm ao ultra-som, são administradas 5000 a 10000 UI de gonadotropina coriônica humana (hCG), com finalidade de simular a ação do LH na maturação final dos oócitos.

Administração na anovulação crônica: nestas, primeiramente é administrado progestágeno com a finalidade de induzir a descamação endometrial. Considerando-se o dia de início do sangramento como o primeiro dia do ciclo, procede-se como nas pacientes com ciclos regulares. Em virtude da resposta exagerada que podem apresentar, o estímulo exige mais cautela em relação às doses de hMG administradas. Uma forma ade manipular esta sensibilidade é encontrar a dose mínima de hMG necessária para iniciar o crescimento folicular, que depois será mantida durante o ciclo todo. Para isto, pode-se iniciar o ciclo com uma ampola de hMG e, se não houver crescimento folicular após 14 dias, aumentar a dose em meia ampola. Persistindo resposta negativa, a dose será acrescentada em mais meia ampola a cada 7 dias, até que se obtenha crescimento folicular, quando então será mantida.
Efeitos colaterais: o efeito colateral mais importante é a síndrome da hiperestimulação ovariana, que ocorre em quase todas as pacientes, de forma leve ou moderada. De fisiopatologia ainda a ser totalmente esclarecida, acredita-se que seja iniciada nos ovários estimulados, por meio de alterações na permeabilidade vascular e de aumento da síntese e liberação de renina (desencadeado pelo hCG). A primeira seria agente da perda de líquido de alta osmolaridade para a cavidade peritonial, enquanto a segunda, através do sistema renina-angiotensina-aldosterona, tem sido responsabilizada pelas alterações hidroeletrolíticas, pressóricas e hematológicas da síndrome. Os sintomas se desenvolvem cerca de uma semana após aplicação do hCG, e incluem: palidez, desconforto respiratório, dor abdominal, náuseas e vômitos. Exames de laboratório podem mostrar leucocitose, alterações hidroeletrolíticas e hemoconcentração. A ultra-sonografia mostra aumento do líquido na cavidade abdominal e ovários aumentados. Pacientes com maior probabilidade de desenvolver formas mais graves da síndrome são:

Jovens;
Magras;
com resposta exagerada ao estímulo ovariano, caracterizada por:

1 ultra-sonografia mostrando inúmeros folículos pequenos (em geral mais de 10 por ovário) e ovários com diâmetro maior que 10 cm, no dia da administração do hCG, e
2 estradiol plasmático muito elevado no dia da administração do hCG (acima de 6.000 pg/ml).

 

Nestas condições, é preferível protelar a administração do hCG por até 3 dias (coasting) ou, em casos mais extremos, suspender a sua administração. Especial cuidado deve ser tomado com as pacientes anovulatórias crônicas, que são particularmente sensíveis ao desenvolvimento da hiperestimulação.

FSH urinário altamente purificado (FSHu)

A purificação mais refinada do hCG, associada à descoberta de que o LH em excesso pode prejudicar a qualidade dos oócitos, sendo necessário apenas em quantidades muito pequenas para o desenvolvimento folicular, levou à aplicação do FSHu na estimulação controlada dos ovários. Cada ampola de FSHu contém FSH (75 UI ou 150 UI) e menos de 1 UI de LH. A quantidade a ser administrada varia para cada paciente, e a aplicação do hCG pode ser feita com folículos de diâmetros menores.

Mecanismo de ação: é semelhante ao do hMG, a pouca concentração de LH determinando em geral uma menor síntese de estradiol. Os resultados são, como para o hMG, o desenvolvimento folicular múltiplo, o crescimento endometrial e o aumento, embora menor, do estradiol circulante.
Administração e efeitos colaterais: sua administração, que pode ser intramuscular ou subcutânea, também é diária, a partir do segundo ou terceiro dia do ciclo, a grande maioria dos pacientes respondendo com doses que variam de 50 a 300 UI por dia. Também neste caso, controle do desenvolvimento folicular é realizado através de ultra-sonografia e dosagens plasmáticas de estradiol, variando-se a quantidade administrada conforme os dados da monitorização. O uso de FSHu permite a administração de hCG quando o maior folículo tiver diâmetro médio maior ou igual a 18 mm ao ultra-som. O medicamento está indicado nas pacientes que apresentam um nível de LH suficientemente elevado para prejudicar o desenvolvimento folicular normal, como acontece nas anovulatórias cronicas. A síndrome da hiperestimulação ovariana é o principal efeito colateral.

FSH recombinante (FSHr)

Produto de síntese laboratorial, através de técnicas de recombinação genética, é apresentado em ampolas contendo 50, 100 ou 150 UI de FSH e nenhum LH. As ampolas têm menor variação na concentração e o produto recombinante parece ter maior atividade biológica que as gonadotrofinas extraídas da urina.

Mecanismo de ação: é semelhante ao de todas as outras gonadotrofinas. Por não possuir LH, em geral as concentrações de estradiol durante o estímulo tendem a ser menores, pois as sínteses da teca serão estimuladas apenas a custa do LH endógeno. Parecem possuir, ainda, maior atividade biológica, quando comparado às gonadotrofinas de extração urinária. Sendo produto sintético, exibe menor variação de concentração entre as ampôlas, proporcionando resposta mais uniforme ao estímulo.
Administração e efeitos colaterais: sua administração é diária, via intramuscular ou subcutânea, a partir do segundo ou terceiro dia do ciclo. As doses variam de 50 a 200 UI/dia na maioria dos pacientes; o controle ultra-sonográfico e hormonal é necessário, visando adequar a quantidade administrada conforme a resposta do paciente. Administra-se hCG quando o maior folículo tiver diâmetro médio maior ou igual a 18 mm ao ultra-som. Sua maior atividade biológica e pureza, têm levado a utilização cada vez maior em todos os processos assistidos. Está particularmente indicado nas paciente com um nível de LH elevado, e a síndrome da hiperestimulação ovariana é o seu principal efeito colateral.

Agonistas do GnRH (GnRHa)

Estes medicamentos, presumivelmente através de mecanismos de internalização de receptores, tornam a hipófise menos sensível à ação das gonadotrofinas, reduzindo a secreção principalmente de LH. São utilizados na estimulação controlada dos ovários para evitar o surgimento de um pico precoce daquele hormônio, lesivo ao desenvolvimento folicular e oocitário. Seu emprego se dá através de vários esquemas.

Mecanismo de ação: algumas pacientes (cerca de 20%), estimuladas com gonadotrofinas, apresentam aumento de concentração plasmática de LH, enquanto os folículos e oócitos ainda estão imaturos. Com isto, folículos e oócitos sofrem alterações negativas no desenvolvimento, comprometendo o resultado final do ciclo em termos de número e qualidade dos oócitos, às vezes levando a cancelamento do ciclo. Os GnRHa são produtos que não estimulam diretamente os ovários, sendo utilizados juntamente com as gonadotrofinas na estimulação. Quando administrados, ligam-se aos receptores de GnRH da hipófise, determinando inicialmente liberação de grande quantidade de gonadotrofinas (flare-up), esgotando os reservatórios destes hormonios. Posteriormente, os receptores são internalizados e a hipófise se torna insensível à ação do GnRH hipotalâmico, o que reduz a síntese especialmente do LH, com o que a probabilidade de um pico endógeno deste hormonio é menor.

Administração: pode ser feita de três formas, conhecidas como protocolos ultra curto, curto e longo. No primeiro, o agonista é administrado nos dias 1, 2 e 3 do ciclo menstrual e, seu efeito liberador de gonadotrofinas é aproveitado como iniciador do estímulo ovariano, sendo seguido por administração diária de gonadotrofina exógena. No segundo, o agonista é iniciado no primeiro dia do ciclo e administrado diariamente, até o dia anterior ao do hCG; a administração diária de gonadotrofinas é iniciada no segundo ou terceiro dias do ciclo. No terceiro, inicia-se o GnRHa entre o vigésimo e o vigésimo-quinto dia do ciclo e, no décimo-quinto dia de adminstração, a supressão é testada pela medida de estradiol plasmático (deve ser menor que 40 pg/ml) e pela ultra-sonografia (deve mostrar endométrio linear e ausência de folículos de mais de 10 mm nos ovários). Atingido este estáagio, inicia-se a estimulação com gonadotrofinas.

A forma de administração mais usada é a subcutânea, em aplicações diárias cuja dose varia segundo o preparado utilizado e a paciente. Os agonistas, pelo fato de suprimirem a secreção de gonadotrofinas, são utilizados na terapêutica de doenças cuja evolução é pelo menos parcialmente dependente de hormônios, como a endometriose e tumores prostáticos.
Efeitos colaterais: a supressão das gonadotrofinas faz reduzir a níveis mínimos a síntese de estradiol, como o que, na mulher, podem surgir sintomas da síndrome do climatério (fogachos, ressecamento vaginal, e outros). Além disso, os agonistas inibem a esteroidogênese ovariana, contribuindo negativamente para o crescimento folicular. Porisso, seu uso implica na administração de doses maiores de gonadotrofinas que as utilizadas nos ciclos sem agonistas.

Antagonistas do GnRH

Os antagonistas competem com o GnRH pelos receptores de GnRH hipofisários, sua ocupação não produzindo liberação de gonadotrofinas (antagonistas puros). Desta forma, não haverá a liberação inicial de gonadotrofinas que ocorre com o uso de agonistas, e o GnRH secretado pelo hipotálamo não atuará na hipófise, ocorrendo então ausência de estímulo para secreção de gonadotrofinas (especialmente LH), enquanto durar a ocupação de receptores pelo antagonista.

Mecanismo de ação: são inibidores competitivos dos receptores de GnRH da hipófise; isto é: competem com o GnRH, secretado pelo hipotálamo, pela ocupação dos receptores. Sua ação é dose-dependente, e a ocupação dos receptores produz dois efeitos:
1 não é estimulante da secreção de gonadotrofinas, e
2 impede a ligação do GnRH aos seus receptores hipofisários.
A ação final é a redução acentuada da síntese e liberação de gonadotrofinas (especialmente LH), pelo que o produto encontra uso na estimulação controlada dos ovários, como inibidor da liberação de LH.
 
Administração: é diária, a partir do sétimo dia do ciclo estimulado com gonadotrofinas.

Efeitos colaterais: trata-se de um produto de uso recente, sendo descritas apenas reações alérgicas muito raras com seu uso. Ao contrário dos agonistas, não alteram a esteroidogênese ovariana, permitindo a utilização de doses menores de gonadotrofinas. 


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