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Câncer/Oncologia/Tumor

Marcadores Tumorais

28/11/2009


Uso dos Marcadores Tumorais na Prática Clínica


Dr. Rodrigo Cunha Guimarães
Dr. Victor Hugo Rodrigues
Dr. Charles Andree Joseph de Pádua
Dr. Fernando Antônio Fernandes Andrade
Serviço de O
ncologia do Hospital da Baleia
(Fundação Benjamim Guimarães), Belo Horizonte – MG.



Os marcadores tumorais são substâncias produzidas pelos tumores e que podem ser medidas na corrente sangüínea ou detectadas nos tecidos.

A detecção nos tecidos, por método de imunoistoquímica, tem como objetivo facilitar o diagnóstico diferencial das neoplasias, através da identificação de proteínas encontradas em determinadas neoplasias (por exemplo, a proteína S-100, no melanoma).

Neste artigo, trataremos dos marcadores tumorais utilizados na patologia clínica, dosados na corrente sangüínea.

PRINCÍPIOS DOS MARCADORES TUMORAIS

A utilidade dos marcadores tumorais é determinada por sua sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e, menos comumente, pelo valor preditivo negativo1. Sensibilidade é o número de pacientes designados positivos por um teste em uma população que tenha a doença (por exemplo, algum tipo de câncer). Especificidade é o número de pacientes designados negativos por um teste e que não tenham a doença. Valor preditivo positivo é a probabilidade de que um paciente realmente tenha a doença se o teste for positivo, enquanto o valor preditivo negativo é a probabilidade de que o paciente não tenha a doença se o teste for negativo. O valor preditivo de um teste é muito influenciado pela prevalência da doença na população. Como muitas neoplasias não são de ocorrência comum na população em geral, entende-se que os marcadores tumorais são pouco úteis no rastreamento de neoplasias, exceção feita ao PSA, que será discutido a seguir.

ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)

O marcador tumoral de maior utilidade clínica desenvolvido até hoje é o PSA. Costuma-se dividir o tratamento do câncer de próstata em duas eras: a era pré-PSA e a era pós-PSA, tal a mudança provocada pela sua adoção no diagnóstico e no tratamento desta neoplasia.

O PSA é secretado no lúmen dos ductos prostáticos, estando presente em grandes concentrações no líquido seminal (aproximadamente 2 mg/ml). Aparentemente, teria a função de liquefazer o coágulo seminal.

Histologicamente, o PSA é produzido pelas células epiteliais dos ductos e ácinos da glândula prostática. Estudos imunoistoquímicos demonstraram que o PSA é encontrado no tecido prostático normal, na hiperplasia prostática benigna (HPB) e no câncer de próstata, tanto localizado na próstata como na forma de metástases. Antigamente, pensava-se que o PSA fosse produzido exclusivamente pela próstata. Hoje sabe-se que o PSA também é produzido por glândulas periuretrais e por outras glândulas de origem cloacal, inclusive resíduos glandulares em mulheres. Além disso, o PSA parece ser produzido em quantidade muito pequena por outros tipos de tumores. Entretanto, a produção de PSA por tecidos extraprostáticos é ínfima. Na prática, considera-se que o PSA seja produzido somente por tecido derivado da próstata.

O PSA é encontrado no soro em três formas: ligado à alfa-2-macroglobulina, ligado à alfa-1-antiquimiotripsina e na forma livre. Cerca de 40% do PSA está ligado à alfa-2-macroglobulina, não sendo detectado pelos métodos de exames. Os 60% restantes encontram-se ligados à alfa-1-antiquimiotripsina ou na forma livre2. A proporção entre o PSA ligado à alfa-1-antiquimiotripsina e a forma livre no soro geralmente é de 4 para 1, mas esta proporção pode variar significativamente na HPB e no câncer de próstata, como será discutido posteriormente.

UTILIDADE DO PSA NO DIAGNÓSTICO DO CÂNCER DE PRÓSTATA

A questão da realização de rastreamento na população masculina acima de 50 anos, assintomática, é motivo de grande controvérsia.

Algumas sociedades médicas recomendam-no, com a justificativa de que o diagnóstico precoce proporcionaria aumento na sobrevida global3.

Por outro lado, outras sociedades médicas desaconselham-no, alegando que o rastreamento ocasionaria o diagnóstico do câncer de próstata em pacientes que viveriam toda a sua existência com a doença, mas desconhecendo-a, sem nenhum sintoma ou complicação4. Desta forma, o diagnóstico poderia implicar tratamento desnecessário, provocando morbidade e ansiedade, sem ganho na sobrevida.

Assim sendo, até que grandes estudos em andamento sejam concluídos, continua controversa a realização do rastreamento, de maneira que os pacientes devem ser informados dos riscos e benefícios envolvidos com esta abordagem.

Muitos estudos demonstraram que o PSA é útil para o diagnóstico do câncer de próstata. Em geral, o valor preditivo positivo do PSA é de 20% em pacientes com valores ligeiramente elevados (entre 4,0 e 10,0 ng/ml), e de 60% em pacientes com valores de PSA superiores a 10 ng/ml5.

A utilização do PSA é otimizada quando combinada ao exame de toque retal. Em estudos que investigaram o uso do PSA e do exame de toque retal, observou-se que 18% dos tumores não teriam sido diagnosticados se o exame de toque retal não tivesse sido realizado, e que 45% dos tumores teriam passado despercebidos se o PSA não tivesse sido feito. Estudos mostraram que o ultra-som transretal pouco acrescenta ao PSA e ao exame de toque retal quando estes dois são usados conjuntamente para o diagnóstico, devendo ser solicitado somente em caso de alteração de um dos dois exames6.

Uma estratégia para aumentar a especificidade do PSA é determinar a porcentagem de PSA livre no soro, que estaria mais elevada na hiperplasia prostática benigna. Catalona demonstrou que o número de biópsias desnecessárias em pacientes com valores de PSA entre 4,0 e 10,0 ng/ml seria reduzido se fosse adotado um valor limite de 25% ou menor de PSA livre7.

Outra estratégia seria calcular a densidade de PSA (PSAD), de acordo com o cálculo do volume da glândula prostática pelo ultra-som transretal. PSAD seria a proporção entre o valor de PSA e o volume da próstata. Valor maior que 0,15 seria indicativo de biópsia8. Entretanto, como a variável do cálculo do volume prostático é examinador e aparelho-dependente, ainda não foi demonstrado que este método seja mais útil do que a medida de PSA isolada.

USO DO PSA PARA ESTADIAMENTO

A medida do PSA é fundamental para o estadiamento do paciente com carcinoma de próstata.

Vários estudos mostraram que cerca de 80% dos pacientes com concentração de PSA menor que 4 ng/ml possuem tumor restrito à próstata. Por outro lado, metade dos pacientes com PSA maior que 10 ng/ml apresentam extensão extracapsular, e a maioria dos pacientes com PSA superior a 50 ng/ml apresenta metástases para linfonodos pélvicos9. Entretanto, exceto para valores extremos, o PSA não é suficientemente preciso para, de maneira isolada, estadiar o paciente.

Na avaliação inicial de um paciente com diagnóstico recente de câncer de próstata, a determinação do estadiamento é bastante aprimorada quando, juntamente ao PSA, utilizam-se o grau de Gleason e o estadiamento clínico. Nomogramas têm sido feitos para predizer a probabilidade do tumor estar confinado à próstata de acordo com os valores de PSA, grau histopatológico de Gleason e estádio clínico. Por exemplo, com um valor de PSA inferior a 4 ng/ml, grau de Gleason baixo e doença estádio clínico T1, T2A ou T2B, a probabilidade de o tumor estar confinado à próstata seria de 73%. Ao contrário, um paciente com PSA inferior a 4 ng/ml, mas com tumor de alto grau e estádio clínico T3, teria a probabilidade de somente 23% de apresentar tumor confinado à próstata10.

Estudos também demonstraram que em pacientes com PSA menor do que 10 ng/ml e sem dor óssea, a probabilidade da presença de metástases ósseas é de praticamente zero, sugerindo que a realização de cintilografia óssea seja dispensável11. Entretanto, se o grau de Gleason e/ou o estádio clínico são altos, a solicitação da cintilografia óssea é prudente, mesmo em pacientes com PSA inferior a 10 ng/ml.

USO DO PSA APÓS PROSTATECTOMIA

Espera-se que um paciente submetido à prostatectomia radical apresente PSA próximo a zero (até 0,2 ng/ml) após o procedimento, já que toda a próstata teria sido removida.

Vários estudos demonstraram que elevações dos níveis de PSA após a prostatectomia ocorrem meses a anos antes dos sinais clínicos de recorrência, indicando persistência da doença.

D’Amico et al. demonstraram que os fatores preditivos para aumento do PSA após prostatectomia (risco de escape de PSA de 67% em três anos) seriam PSA > 20 ng/ml, grau de Gleason maior ou igual a 8 e ressonância magnética nuclear positiva para doença extraprostática12.

Estudo realizado no Johns Hopkins Institute em cerca de dois mil pacientes submetidos a prostatectomia radical mostrou que 315 (15%) desenvolveram elevação de PSA em dez anos. Onze pacientes receberam hormonioterapia logo após a recorrência e foram retirados da análise. Dos 304 pacientes restantes, 103 (34%) desenvolveram metástases ósseas. O tempo mediano para a ocorrência de metástases após a elevação de PSA foi de oito anos. Na análise de sobrevida, o tempo para progressão bioquímica, o grau de Gleason e o tempo para duplicação do PSA foram preditivos da probabilidade para o desenvolvimento de metástases ósseas13.

A radioterapia tem sido empregada no tratamento de pacientes com elevação de PSA após prostatectomia e propicia queda de PSA para níveis indetectáveis em cerca de 50% dos pacientes, porém à custa de toxicidade não desprezível. Pacientes que persistam com valores de PSA detectáveis imediatamente após a prostatectomia e que apresentem níveis de PSA com rápido crescimento raramente apresentarão remissões duráveis dos níveis de PSA com a radioterapia, não obtendo benefício com este tratamento.

USO DO PSA APÓS RADIOTERAPIA

Ao contrário do que ocorre após a prostatectomia radical, níveis detectáveis de PSA podem se originar de tecido prostático normal residual. Espera-se que a queda do PSA seja lenta e gradual, ocorrendo o nadir de meses até três anos após a radioterapia. Como a radioterapia provoca redução do volume prostático após a irradiação, o valor considerado como normal após a radioterapia é bem menor que o padrão (4 ng/ml), e muitos autores o definem como em torno de 1 ng/ml.

A queda do PSA após a radioterapia em pacientes que respondem ao tratamento é lenta, com ocorrência do nadir entre um a três anos.

Oscilações para mais e para menos dos níveis de PSA podem ocorrer ocasionalmente. A ASTRO (American Society of Therapeutic Radiology and Oncology) define falha bioquímica como três elevações consecutivas do PSA após a ocorrência do nadir. Horwitz et al. demonstraram que a falha bioquímica (progressão dos níveis de PSA) após a radioterapia tinha importância clínica; 586 pacientes portadores de câncer de próstata localizado foram submetidos à radioterapia externa. Utilizando os critérios da ASTRO para falha bioquímica, os autores observaram que a sobrevida livre de doença e a sobrevida causa-específica após cinco anos eram de 99% e de 98% nos pacientes com PSA controlado, e de 64% e de 86%, respectivamente, nos pacientes com falha bioquímica (p < 0,001)14.

USO DO PSA APÓS TRATAMENTO HORMONAL DO CÂNCER DE PRÓSTATA METASTÁTICO

A grande maioria dos pacientes com carcinoma prostático metastático (cerca de 98%) apresenta níveis aumentados de PSA.

O PSA é um bom marcador para avaliação da resposta ao tratamento. A normalização ou redução de mais de 90% dos níveis de PSA indica resposta à hormonioterapia. Um estudo demonstrou que pacientes que obtiveram nadir inferior a 4 ng/ml apresentaram maior sobrevida (mediana de 42 meses) do que aqueles que tiveram nadir maior que 4 ng/ml (sobrevida mediana de 10 meses)15.

USO DO PSA EM PACIENTES HORMÔNIO-REFRATÁRIOS EM QUIMIOTERAPIA

Existe controvérsia na utilização do PSA para avaliação da resposta à quimioterapia. Alguns autores sugerem que a produção de PSA pelo tumor poderia ser inibida por alguns agentes, como a estramustina, sem correspondente redução do tumor. Entretanto, alguns estudos indicam que o PSA é útil para avaliação da resposta à quimioterapia. Small et al. demonstraram que em pacientes tratados com hidrocortisona isolada ou hidrocortisona mais suramina, o declínio do PSA em mais de 50% após o tratamento estava associado com maiores sobrevida mediana e sobrevida livre de doença16.

CA-125

O antígeno carboidrato 125 (CA-125) é formado por uma glicoproteína de alto peso molecular, detectado por anticorpo monoclonal (OC-125).

Está elevado (acima de 30 U/ml) em 50% dos carcinomas de ovário estádio clínico I, em 90% dos estádios clínicos II, e em 83% dos carcinomas ovarianos em geral. Pode encontrar-se elevado em várias neoplasias, tais como: tumores malignos e benignos de ovário, câncer de endométrio, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de bexiga, hepatocarcinoma, mola hidatiforme e linfoma não-Hodgkin. Condições clínicas ginecológicas, tais como endometriose, cistos hemorrágicos ovarianos, menstruação, doença inflamatória pélvica aguda e o terceiro trimestre de gestação podem estar acompanhadas de elevação dos níveis de CA-125. Outras entidades clínicas também estão associadas à elevação do CA-125, como por exemplo a pancreatite aguda, doenças inflamatórias intestinais, cirrose hepática, hepatite crônica ativa, diverticulite, pericardite, poliarterite nodosa, síndrome de Sjöegren, lúpus eritematoso sistêmico e nefropatias com elevação de creatinina17.

O CA-125 tem sido pesquisado como parte integrante do rastreamento do câncer de ovário. Habitualmente, 75% dos cânceres de ovário apresentam-se com doença extra-ovariana, devido à freqüente ausência de sintomas nas fases iniciais. Todavia, a prática do rastreamento para o câncer de ovário encontra uma série de limitações. O CA-125 se eleva em várias situações clínicas, como já foi citado, tem sensibilidade de somente 50% no estádio clínico I e é de alto custo, se utilizado em toda a população. Além disso, o câncer de ovário é relativamente pouco prevalente. Por conseguinte, a realização de rastreamento para o câncer de ovário é considerada experimental18.

Atualmente, a principal aplicação do CA-125 é permitir o seguimento da resposta bioquímica ao tratamento e predizer a recaída em casos de câncer epitelial de ovário19.

Estudo recentemente publicado mostrou que o CA-125 apresentou sensibilidade de 94% para predizer progressão da doença após quimioterapia, nos casos em que ocorreu aumento superior a duas vezes o valor do nadir20.

Em estudo com 210 pacientes portadoras de câncer de ovário, Peters-Engl et al. dosaram os níveis séricos de CA-125 antes e após dois ciclos de quimioterapia. Estes autores observaram que a redução deste marcador tumoral foi um fator prognóstico independente em pacientes com tumor avançado, permitindo a identificação de pacientes de alto risco. Entretanto, parece apresentar aplicação temporária para determinação de sobrevida a longo prazo21.

Leitão et al. dosaram os níveis séricos pré-operatórios de CA-125 em casos de câncer esporádicos e hereditários relacionados à mutação de BRCA-1 e BRCA-2. Eles observaram não haver diferença significativa entre os grupos avaliados quanto à probabilidade de citorredução ótima22, concluindo que o CA-125 também seria útil em pacientes com câncer ovariano hereditário.

Os marcadores tumorais também parecem ser úteis em tumores ovarianos “borderline”. Segundo Engelen MJ et al., o CA-125 e o CA-19.9 podem ser utilizados no acompanhamento e na detecção precoce de recaída em uma pequena parcela de pacientes23 com estes tumores.

O CA-125 tem sido estudado em outros tipos de tumores, além do câncer de ovário. No carcinoma gástrico, o CA-125, juntamente com o antígeno carcinoembrionário (CEA), pode predizer mau prognóstico e maior potencial de agressividade tumoral. Na doença trofoblástica gestacional, a elevação persistente após quimioterapia pode indicar tumoração residual24.

Kutluk T et al. estudaram o uso do CA-125 em crianças portadoras de linfoma não-Hodgkin, tendo sido observada elevação significativa deste marcadores, principalmente naquelas com efusões em membranas serosas (ascite e derrame pleural). Estes autores também observaram que a redução dos níveis séricos pós-quimioterapia tem correspondência com a obtenção de remissão completa25.

Desta forma, o CA-125 é um marcador com importante aplicabilidade clínica no manejo dos tumores de ovário em nosso dia-a-dia e é de uso promissor na abordagem dos linfomas e de outros tumores.

CA-19.9

O CA-19-9 é um antígeno carboidrato de superfície celular, sendo também conhecido como antígeno de Lewis.

O CA-19-9 parece ser hoje um dos mais sensíveis e específicos marcadores usados para o diagnóstico diferencial do câncer de pâncreas e de vesícula, apresentando 79,4% de sensibilidade e 79,2% de especificidade quando maior que 20 unid/mL26,27. Na ausência de icterícia e com níveis séricos maiores que 1.000 unid/mL, a especificidade é de quase 100%, pois níveis tão elevados são muito incomuns em doenças benignas27. Por outro lado, segundo Mann DV et al.28, a discriminação entre os casos benignos e malignos não pode ser feita baseada somente na elevação do CA-19.9, e atenção especial deve ser dada na presença de icterícia, pois esta condição altera muitos os níveis séricos deste marcador.

No momento, a maior aplicabilidade do uso do CA-19.9 seria a de avaliar resposta à quimioterapia do câncer de pâncreas, já que a utilização de métodos de imagem é bastante limitada para este fim29. Estudo revelou que redução maior do que 20% dos níveis séricos do CA-19.9 em pacientes tratados com gencitabina mais cisplatina associou-se a maior sobrevida em relação ao grupo que apresentou redução menor ou igual a 20%, mostrando-se um fator preditivo independente nestes casos30.

No tocante ao câncer colorretal, dados atuais são insuficientes para recomendar o uso rotineiro do CA-19.9 para rastreamento, diagnóstico e para monitorização de tratamento de pacientes portadores desta neoplasia31.

ANTÍGENO CARCINOEMBRIONÁRIO (CEA)

O antígeno carcinoembriônico (CEA) é o protótipo do marcador tumoral que tem sido extensivamente investigado desde sua identificação em 196532. Originalmente foi descrito como presente em adenocarcinoma do cólon e em cólon fetal, mas ausente em tecido colônico adulto normal. Atualmente, sabe-se que o CEA é produzido pelas células da mucosa gastrointestinal, tem peso molecular de aproximadamente 200 kD e faz parte da família das imunoglobulinas.

Valores máximos de normalidade de CEA têm sido estabelecidos entre 2,5 e 3,0 ng/ml, e até 5,0 ng/ml em fumantes. Algumas condições não-malignas podem apresentar elevação do CEA, tais como doenças hepáticas (hepatite alcoólica, hepatite crônica ativa, hepatite biliar primária e icterícia obstrutiva), doenças intestinais (úlcera péptica, pancreatites, diverticulites, doença inflamatória intestinal), doença fibrocística da mama, bronquite, tabagismo e insuficiência renal33.

A mensuração do CEA é usualmente realizada por radioimunoensaio, de maneira que deve-se estar atento para o fato de que os níveis de CEA podem variar de acordo com a técnica utilizada. Conseqüentemente, é aconselhável que medidas seriadas em um mesmo paciente sejam feitas utilizando-se a mesma técnica, que pode variar entre diferentes laboratórios.

Na presença de neoplasia maligna, níveis elevados de CEA são detectados em 9% dos teratomas de testículo e em aproximadamente 85% dos casos de carcinoma colorretal metastático34. Níveis elevados de CEA são também encontrados em outras neoplasias malignas, como por exemplo pulmão (52% a 77%), pâncreas (61% a 68%), trato gastrintestinal (40% a 60%), neoplasia primária do fígado (40% a 60%) trato biliar (80%), tireóide (50% a 70%), cérvix (42% a 50%), e mama (30% a 50%).

A mensuração do CEA não é recomendada como método de rastreamento de câncer colorretal em pacientes assintomáticos, devido à baixa sensibilidade deste teste. Resultados de estudos realizados na década de 1970 mostraram que, caso o CEA fosse utilizado como ferramenta de rastreamento, encontrar-se-iam 250 casos falsos-positivos para cada 1 caso diagnosticado verdadeiramente como câncer colorretal35.

Espera-se que ocorra a normalização dos níveis séricos em pacientes portadores de câncer colorretal com níveis elevados de CEA no pré-operatório, após a realização de ressecção com intenção curativa. O fato de não ocorrer normalização após a cirurgia está associado a maior risco de recaída tumoral36.

O CEA tem sido utilizado no controle de pacientes submetidos à ressecção com intenção curativa do câncer colorretal. O propósito deste controle seria detectar precocemente o surgimento de metástases hepáticas, em fase ainda possível de ser ressecadas, o que possibilitaria aumento na sobrevida. A recomendação da ASCO (American Society of Clinical Oncology) é de que se faça dosagem de CEA a cada dois ou três meses em pacientes com câncer colorretal estádio clínico II ou III após o tratamento cirúrgico. Em caso de ocorrência de medida elevada, confirmada por uma segunda mensuração, estaria indicada a realização de mais exames para detecção de metástases; entretanto, não estaria justificado o tratamento sistêmico baseado somente em elevação do CEA37. A monitorização dos níveis de CEA é útil mesmo em pacientes que apresentavam valores normais antes da cirurgia38.

No caso de neoplasia de mama metastática, o CEA crescente pode ser considerado para indicar progressão, na ausência de doença mensurável ou na presença de marcadores MUC-1 (CA 15.3 e/ ou CA 27.29) elevados39.

O CEA está elevado em aproximadamente um terço dos pacientes portadores de câncer primário do estômago. Sua sensibilidade é baixa, mas quando em níveis elevados, geralmente denota doença metastática. Níveis elevados de CEA no pré-operatório de pacientes com câncer gástrico parecem estar associados a um pior prognóstico40.

O CEA pode ser útil no tratamento e no diagnóstico do câncer de vesícula biliar. Em vigência da suspeita dessa neoplasia, uma elevação do CEA tem uma elevada especificidade, apesar de pouca sensibilidade41.

CA 15-3

O Ca 15-3 é um marcador que se eleva freqüentemente no câncer de mama. O valor normal de referência é de 25 u/ml.

Estudos indicam que a incidência da elevação varia de acordo com o estadiamento da paciente, sendo de 5% a 30% no estádio I, 15% a 50% no estádio II, 60% a 70% no estádio III, e de 65% a 90% no estádio IV.

Níveis elevados de CA 15-3 foram observados em várias outras neoplasias, tais como câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de cólon, hepatocarcinoma e linfomas. Níveis elevados de CA-15-3 são também observados em várias outras doenças, tais como hepatite crônica, tuberculose, sarcoidose, lúpus eritematoso sistêmico. Desta forma, devido à baixa especificidade e sensibilidade, o CA-15-3 não é recomendado para diagnóstico.

A ASCO considera que atualmente não existem dados suficientes para recomendar o CA-15-3 para rastreamento, diagnóstico, estadiamento ou acompanhamento após tratamento primário do câncer de mama31.

ALFA-FETOPROTEÍNA, BETA-HCG E DESIDROGENASE LÁTICA

Estes marcadores tumorais são bastante úteis no estadiamento e no seguimento de pacientes portadores de tumores de células germinativas.

A alfa-fetoproteína tem valores normais de 15 ng/ml. Aumentos de alfa-fetoproteína em pacientes com tumores de células germinativas de testículo denotam a presença de componente não-seminomatoso, assim como presença de tumores não-disgerminomatosos em pacientes com tumores de células germinativas de ovário. A vida média da alfa-fetoproteína é de cinco a sete dias42. Este marcador tem sido também utilizado no diagnóstico de pacientes com carcinoma hepatocelular, em conjunto com a ultra-sonografia abdominal43.

A gonadotropina coriônica humana é composta por duas subunidades (alfa e beta). Pode estar elevada em tumores de células germinativas do tipo seminomatoso e não-seminomatoso (testiculares) e disgerminomatosos e não-disgerminomatosos (ovarianos). Sua meia-vida é de 18 a 36 horas42.

A desidrogenase lática tem valor prognóstico independente em pacientes com tumores de células germinativas, sendo a sua determinação parte do estadiamento, juntamente com a alfa-fetoproteína e o beta-HCG44.

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Fonte:

 

 

http://www.praticahospitalar.com.br/paginas/materia%20onco.html

 

 

 


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