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Vitaminas e antioxidantes

Tratamento em longo prazo com metformina em pacientes com diabetes tipo 2 e o risco de deficiência de vitamina B12: um estudo clínico randomizado plac

12/11/2010


 

Tratamento em longo prazo com metformina em pacientes com diabetes tipo 2 e o risco de deficiência de vitamina B12: um estudo clínico randomizado placebo controlado.

de Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffelé MG, van der Kolk J, Bets D, Verburg J, Donker AJ, Stehouwer CD. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010 May 20;340:c2181.

Objetivos: Estudar os efeitos da metformina sobre a incidência de deficiência de vitamina B12 (< 150 pmol/L), baixas concentrações de vitamina B12 (150-220 pmol/L) e concentrações de folato e homocisteína em pacientes com diabetes tipo 2 que recebem tratamento com insulina.

Modelo: Estudo clínico randomizado, multicêntrico, placebo controlado.

Cenário: Clínicas ambulatoriais de 3 hospitais não universitários na Holanda.

Participantes: Participaram 390 pacientes com diabetes tipo 2, recebendo tratamento com insulina.

Intervenção: Uso de 850mg de metformina ou placebo, 3 vezes ao dia, por 4,3 anos.

Principais desfechos clínicos: Alterações percentuais nas concentrações de vitamina B12, folato e homocisteína a partir de coletas realizadas no momento de admissão no estudo e após 4, 17, 30, 43 e 52 meses.

Resultados: Comparado ao placebo, o tratamento com metformina associou-se a um decréscimo nas concentrações de vitamina B12 de -19% (intervalo de confiança [IC] 95%, -24% a -14%; P < 0,001); nas concentrações de folato de -5% (IC 95%, -10% a –0,4%; P = 0,033) e um aumento nas concentrações de homocisteína de 5% (IC 95%, -1% a 11%; P = 0,091). Após ajuste para índice de massa corporal e tabagismo, não foram encontrados quaisquer efeitos da metformina sobre as concentrações de folato. O risco absoluto de deficiência de vitamina B12 (< 150 pmol/L) ao término do estudo foi 7,2% maior no grupo com metformina em comparação ao grupo placebo (IC 95%, 2,3 a 12,1; P = 0,004), com um número necessário para causar dano de 13,8 por 4,3 anos (IC 95%, 43,5 a 8,3). O risco absoluto de concentrações baixas de vitamina B12 (150-220 pmol/L) ao término do estudo foi 11,2% maior no grupo metformina (IC 95%, 4,6 a 17,9; P = 0,001), com um número necessário para causar dano de 8,9 por 4,3 anos (IC 95%, 21,7 a 5,6). Os pacientes com deficiência de vitamina B12 ao término do estudo apresentaram níveis médios de homocisteína de 23,7 micromol/L (IC 95%, 18,8 a 30,0 micromol/L), em comparação aos níveis médios de homocisteína de 18,1 micromol/L (IC 95%, 16,l7 a 19,6 micromol/L; P = 0,003) nos pacientes com baixos níveis de vitamina B12 e 14,9 micromol/L (IC 95%, 14,3 a 15,5 micromol/L; P < 0,001, comparado aos pacientes com deficiência de vitamina B12; P = 0,005, comparado aos pacientes com baixos níveis de vitamina B12) nos pacientes com níveis normais de vitamina B12 (> 220 pmol/L).

Conclusões: O tratamento em longo prazo com metformina aumenta o risco de deficiência de vitamina B12, resultando em aumento nas concentrações de homocisteína. A deficiência de vitamina B12 é evitável. Dessa forma, os achados do presente estudo recomendam fortemente a realização de dosagens regulares dos níveis de vitamina B12 durante o tratamento prolongado com metformina.





Comentários

Eduardo Ribeiro Mundim
Médico do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital Belo Horizonte e membro titular da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM).

Este artigo está disponível de forma gratuita em http://www.bmj.com/cgi/content/full/340/may19_4/c2181.

À primeira vista, este estudo parece ser desnecessário, já que a própria bula da metformina1 traz a informação de que, em uma frequência menor que 1/10.000, o uso crônico pode levar à deficiência de vitamina B12. Contudo, os autores, provenientes da Holanda e Bélgica, explicam que as evidências que embasam esta informação são provenientes de estudos de curta duração: 29 semanas com 921 pacientes2, 3 meses com 21 pacientes3, caso controle com 465 pacientes4. Listam três estudos onde os níveis séricos de vitamina B12, folato e homocisteína são analisados:
16 semanas com 745 pacientes5, 6 meses com 152 pacientes6 e 6 semanas com 165 indivíduos7. O estudo se propõe a suprimir uma lacuna, a de estudo de longo prazo, contra placebo.

O estudo é parte de um outro maior8, realizado basicamente pela mesma equipe, que buscava investigar a presença de efeitos sustentados da metformina no aspecto metabólico e cardiovascular. Tal fato parece confirmar a observação já divulgada por alguns jornais não médicos desta tática de aumentar artificialmente a publicação científica.

Na apresentação dos dados, os autores usam o conceito de NNH (do inglês, number needed to harm ou número necessário para causar dano), irmão gêmeo do NNT (do inglês, number needed to treat ou número necessário para tratar): quantos pacientes necessitam ser expostos a um fator de risco específico por certo período de tempo para que ocorra um dano que não aconteceria caso eles não estivessem expostos. É uma ferramenta ocasionalmente mais esclarecedora do que os dados usualmente empregados, como razão de chances e risco relativo.

Os autores concluem 3 pontos principais:

1) a redução dos níveis séricos de vitamina B12 não é um efeito transitório e as chances aumentam com o tempo.
2) ocorre um pequeno decréscimo nos níveis séricos de folato, mas não significativos quando ajustados para o IMC e tabagismo.
3) o decréscimo de B12 parece estar relacionado a um pequeno decréscimo nos níveis de homocisteína – a importância deste achado ainda necessita de elucidação posterior.

O mérito da pesquisa está ligado à observação de não transitoriedade e aumento progressivo de chances com o tempo. Portanto, ao se investigar neuropatia em usuário de metformina, a deficiência de B12 deve ser lembrada.




Referência

1. Bula da metformina, Glifage® (Merck SA), disponível em http://www4.anvisa.gov.br/BularioEletronico/default.asp.

2. DeFronzo RA, Goodman AM, the Multicenter Metformin Study Group. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995;333:541-9 disponível em: http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/333/9/541?ijKey=b4f614f44cb8c45d167a2c1b847fec8b3448005d&keytype2=tf_ipsecsha.

3. Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM, Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000;23:1227-31 disponível em: http://care.diabetesjournals.org/content/23/9/1227.abstract?ijKey=b5e561ac7a16bac3e78949cfff7f3891ecc644a7&keytype2=tf_ipsecsha.

4. Ting RZ-W, Szeto CC, Chan MH-M, Ma KK, Chow KM. Risk factors of vitamin B12 deficiency in patients receiving metformin. Arch Intern Med 2006;166:1975-9., disponível em: http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/abstract/166/18/1975?ijKey=a0553946f0e795baef34618c8ba56d019f168490&keytype2=tf_ipsecsha.

5. Wulffelé MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger van der Burg B, et al. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate, and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med 2003;254:455-63.

6. Pongchaidecha M, Srikusalanukul V, Chattananon A, Tanjariyaporn S. Effect of metformin on plasma homocysteine, vitamin B12 and folic acid: a cross-sectional study in patients with type 2 diabetes mellitus. J Med Assoc Thai 2004;87:780-7.

7. Sahin M, Tutuncu NB, Ertugrul D, Tanaci N, Guvener ND. Effects of metformin or rosiglitazone on serum concentrations of homocysteine, folate, and vitamin B12 in patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications 2007;21:118-23.

8. Kooy A, de Jager J, Lehert P, Bets D, Wulffele MG, Donker AJM, et al. Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2009;169:616-25, disponível em http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/169/6/616.


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