- Papel Emergente da Metformina na Oncologia
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Câncer/Oncologia/Tumor

Papel Emergente da Metformina na Oncologia

01/06/2011

Perpectiva para o futuro:

Estudos demonstram um efeito anti-proliferativo e pró-apoptótico com o uso da metformina.

Veja explanação da Dra. Érika Paniago Guedes.

Erika Paniago Guedes
CRM-RJ: 52.69042-2


Endocrinologista e pesquisadora do Serviço de Metabologia e Nutrologia do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (Iede-PUC-Rio)



As diversas sociedades de diabetes do mundo, incluindo a Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD), posicionam a metformina como o antidiabético oral de primeira escolha no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2), devendo seu uso ser iniciado logo no momento do diagnóstico da doença. Nos últimos anos, diferentes publicações científicas começaram a relatar a associação entre o uso de metformina e uma menor incidência de certas neoplasias em pacientes com DM2(1). Buscando entender esta relação, estudos in vitro e em modelos animais começaram a demonstrar um efeito antiproliferativo e pró-apoptótico com o uso da metformina. Revisando a literatura no banco de dados da Pubmed, vários estudos sobre o tema "metformina e câncer" foram publicados neste ano de 2011, permitindo uma breve e atual discussão sobre este assunto.

Micic e cols. fizeram uma revisão sobre o papel da metformina na oncologia(1). Em 2005, a observação de 11.876 pacientes com DM2 recém-diagnosticado demonstrou que, no período de 1993 a 2001, menos pacientes que estavam usando metformina apresentaram admissão hospitalar por neoplasia maligna - odds ratio (OD) = 0,79. Logo após, em 2006, em um estudo de coorte com 10.309 pacientes diabéticos tipo 2 seguidos por cinco anos, aqueles que estavam em uso de metformina tiveram menos morte por câncer quando comparados aos usuários de sulfonilureias ou insulina. Mais recentemente, um estudo comparou um grupo de 4 mil usuários de metformina com outro grupo em utilização de agentes antidiabéticos diferentes; os resultados demonstraram menor risco de câncer, assim como da mortalidade geral e por câncer, no grupo de diabéticos que estava recebendo a metformina.

Ainda na revisão de Micic, discute-se o "potencial" mecanismo de ação antineoplásico da metformina(1). Em concentração clinicamente relevante, a metformina promove supressão da cadeia respiratória, aumenta a atividade da tirosina-quinase, intensifica a translocação de receptores do transportador de glicose tipo 4 (GLUT-4, do inglês glucose transporter type 4) e estimula a proteína quinase ativada por AMP (AMPK, do inglês AMP-activated protein kinase). A ativação do sistema AMPK parece ser o ponto-chave para ação da metformina, podendo inibir o crescimento celular. A metformina poderia atuar em genes específicos, como no LKB-1, que é um gene supressor de tumor, essencial para ativação da AMPK. Outro gene supressor de tumor, o p53, também poderia ser ativado pela metformina, via sistema AMPK. Outra sugestão é a de que a metformina poderia, via ativação da AMPK, inibir a síntese de ácidos graxos, que está aumentada em certos tumores, como no câncer de mama e de ovário. Dentre os tipos de câncer em que o uso da metformina vem sendo estudado em modelos in vitro e em animais, destacam-se: glioma, câncer de cólon e câncer de próstata.

Outra publicação recente também revisa as evidências sobre o papel da metformina na tumorigênese, trazendo um título interessante: "Novas aplicações para uma droga antiga"(2). Nessa publicação, é relembrado de que se trata de um medicamento utilizado há praticamente 50 anos e que seus efeitos na supressão do crescimento celular são independentes do efeito anti-hiperglicêmico. Também se chama a atenção não apenas para a observação de menos casos de câncer em pacientes em uso de metformina, mas também para a de melhor resposta à quimioterapia. No momento, existem pesquisas em andamento para avaliar o papel da metformina como adjuvante no tratamento quimioterápico para câncer. Berstein e cols. evidenciaram, em um estudo de caso-controle, menos casos de câncer em grupos que usaram a metformina, quando comparados aos que usaram as sulfonilureias(3). Quando analisada a terapia antidiabética empregada e a sobrevida para câncer de próstata, as tiazolidinedionas e a metformina foram preditoras de sobrevivência favorável(4).

Estudos na área básica sugerem que a metformina poderia ser um interessante coadjuvante no tratamento do câncer. Yasmeen e cols. aplicaram a metformina em linhagens de células de câncer de ovário, demonstrando apoptose e, em combinação com a cisplatina, um efeito potencializado, que poderia ser útil no caso de carcinoma ovariano quimiorresistente(5). Em modelos de camundongos com câncer de mama, o tratamento com metformina reduziu a proliferação celular e possibilitou a redução da dose do quimioterápico(6).

Um assunto de extremo interesse é a prevenção de câncer e, com a metformina, também já se inicia a especulação dessa possibilidade. Em um estudo realizado com camundongas, a administração precoce de metformina, aos três meses e, na idade média, com seis meses, proporcionou significativo aumento da expectativa de vida e retardou o desenvolvimento de tumores, o que não foi observado com a administração mais tardia, aos nove meses(7).

Apesar das pesquisas nestas áreas estarem avançando, até o momento não existe evidência científica suficiente que indique o uso da metformina no tratamento de câncer. Porém, é uma perspectiva interessante, já que se trata de um medicamento economicamente viável, com boa tolerabilidade e de grande experiência clínica, que poderá, no futuro, caso as pesquisas concluam a favor de seu efeito antineoplásico benéfico, contribuir na melhora do prognóstico de milhares de pacientes com câncer em todo o mundo. Vamos ficar de olho!



Referências

1- Micic D, Cvijovic G, Trajkovic V, et al. Metformin: Its emerging role in oncology. Hormones 2011;10(1):5-15.

2- Kourelis TV, Siegel RD. Metformin and cancer: new applications for an old drug. Med Oncol. 2011; Epub ahead of print.

3- Berstein LM, Boyarkina MP, Teslenko SY. Familial diabetes is associated with reduced risk of cancer in diabetic patients: a possible role for metformin. Med Oncol 2011; Epub ahead of print.

4- He XX, Tu SM, Lee MH, Yeung SC. Thiazolidinediones and metformin associated with improved survival of diabetic prostate cancer patients. Ann Oncol 2011; Epub ahead of print.

5- Yasmeen A, Beauchamp MC, Piura E, Segal E, Pollak M, Gotlieb WH. Induction of apoptosis by metformin in epithelial ovarian cancer: involvement of the Bcl-2 family proteins. Gynecol Oncol 2011; Epub ahead of print.

6- Iliopoulos D, Hirsch HA, Struhl K. Metformin decreases the dose of chemotherapy for prolonging tumor remission in mouse xenografts involving multiple cancer cell types. Cancer Res. 2011; Epub ahead of print.

7- Anisimov VN, Berstein LM, Popovich IG, et al. If started early in life, metformin treatment increases life span and postpones tumors in female SHR mice. Aging (Albany NY) 2011;3(2):148-57.



Fonte:

http://www.torrentonline.com.br/novoportal/tema/cardiometabolismo/?12081/

 

 


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