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Diabete/Diabetes

Benefícios cardiovasculares da pioglitazona em pacientes com diabetes tipo2

04/07/2011
A resistência à insulina é um parâmetro patogênico chave na história natural do diabetes tipo2.

Erika Paniago Guedes
CRM-RJ 52.69042-2
Endocrinologista e pesquisadora do Serviço de Metabologia e Nutrologia do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia (Iede) da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-Rio).

A resistência à insulina (RI) é um parâmetro patogênico chave na história natural do diabetes mellitus tipo 2 (DM2), sendo observada anos antes da hiperglicemia clínica e do diagnóstico de diabetes1. É denominada de RI a situação clínica em que níveis normais ou elevados de insulina produzem resposta biológica inadequada. Diversos fatores de risco cardiovascular (RCV) estão associados à RI, como hipertensão arterial, dislipidemia aterogênica - hipertrigliceridemia, lipoproteína de alta densidade (HDL, do inglês high-density lipoprotein) baixa e aumento das partículas pequenas e densas do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C, do inglês low-density lipoprotein cholesterol) -, alterações da coagulação e obesidade central, podendo contribuir para aterosclerose e disfunção endotelial1.

A doença cardiovascular é a principal causa de mortalidade em pacientes com DM22. Dessa forma, tem sido cada vez mais discutido e considerado o impacto dos medicamentos antidiabéticos orais nos desfechos cardiovasculares3. As glitazonas são agentes sensibilizadores de insulina que, além de reduzirem os níveis glicêmicos, também atuam de forma favorável nos fatores de RCV3. Entretanto, a rosiglitazona foi retirada do mercado recentemente, devido às evidências de aumento do risco de infarto miocárdico, observado em metanálises, apesar da melhora dos parâmetros cardiovasculares, quando individualmente analisados4. Já com a pioglitazona, não foi demonstrado aumento do RCV, e diferentes estudos demonstram melhora do perfil lipídico (enquanto a rosiglitazona aumentava o nível de LDL-C), da coagulação, do processo inflamatório e inclusive dos níveis pressóricos.

O estudo PROactive (Prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events), que avaliou desfechos cardiovasculares com a pioglitazona, em uma análise prospectiva, randomizada e comparada ao placebo, demonstrou redução de 10% no composto de desfechos primários analisados; apesar da diminuição do risco cardiovascular, este resultado não apresentou significância estatística, possivelmente pelo grande número de desfechos incluídos e pela mistura de desfechos clínicos e de procedimentos6. Já quando avaliados os desfechos secundários, que incluíram infarto não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e morte, os parâmetros classicamente considerados em estudos sobre RCV, houve redução significativa3. Uma análise interessante, chamada de PROactive 10, comparou os desfechos cardiovasculares - chamados de "eventos cardiovasculares maiores" (MACE, do inglês major adverse cardiac events) - comumente usados nos principais estudos clínicos para avaliação de RCV; nesta publicação, claramente se percebe que se, para o objetivo primário de estudos, estes Maces tivessem sido empregados, haveria redução significativa dos eventos relacionados7. Os dados destes estudos sugeriram, então, a possibilidade de proteção cardiovascular com o tratamento com a pioglitazona3,5-7.

Além do PROactive, que analisou desfechos clínicos, outros dois estudos também apoiam a evidência de benefício cardiovascular com a pioglitazona. O estudo CHICAGO (Carotid intima-media thickness in atherosclerosis using pioglitazone) randomizou 462 pacientes com DM2, para receber pioglitazona ou glimepirida por 18 meses8. Os pacientes foram submetidos à avaliação da espessura da íntima média da carótida (Eimc) por ultrassonografia, e, ao final do estudo, observou-se que no grupo com pioglitazona houve atraso na progressão da Eimc. Já no estudo PERISCOPE (Pioglitazone effect on regression of intravascular sonographic coronary obstruction prospective evaluation), que também comparou os efeitos da pioglitazona e da glimepirida em 542 pacientes com DM2 e doença coronariana, o objetivo primário foi a avaliação da mudança do volume percentual da placa de ateroma no basal e após 18 meses, através de ultrassonografia intravascular9. Os pacientes que receberam pioglitazona apresentaram menos evolução da placa de ateroma, implicando em prevenção da progressão da aterosclerose.

Nos últimos dez anos, inúmeras outras pesquisas têm demonstrado efeitos cardiovasculares benéficos com a pioglitazona. Mais recentemente, dois estudos menores vieram a contribuir para este banco de evidências10,11. You e cols. compararam o uso de pioglitazona versus placebo em pacientes com DM2 e importante estenose coronariana, após colocação de stent10. Após seguimento de oito meses, o grupo com pioglitazona apresentou redução da progressão da aterosclerose e da formação neointimal, em avaliação feita por ultrassonografia intravascular; os níveis de interleucina-6 e fator de necrose tumoral alfa também foram menores com a pioglitazona, ao final do estudo10. Já no estudo de Esposito e cols., os efeitos da pioglitazona foram comparados aos da metformina, com 55 pacientes diabéticos tipo 2 em cada grupo11. A conclusão a que chegaram, após 24 semanas, é a de que o tratamento com pioglitazona proporciona melhor balanço entre dano e reparo endotelial, com melhores resultados em HDL-C, triglicérides, proteína C-reativa e adiponectina11.

Para concluir, os estudos com pioglitazona também foram avaliados em metanálise, e de maneira oposta ao que foi verificado com a rosiglitazona, não foi encontrado aumento de risco cardiovascular, incluindo o infarto miocárdico5. Dessa forma, com a retirada da rosiglitazona do mercado, o tratamento da RI tem, com a pioglitazona, uma opção eficaz na sua redução, com melhora do controle glicêmico, sustentado a longo prazo, além de benefícios em diversos parâmetros cardiovasculares (enfatizando o aumento do HDL-C e a redução da proteína C- reativa), com repercussões positivas em desfechos intermediários (estabilização de Eimc e redução de volume de placa aterosclerótica coronariana) e clínicos (prevenção secundária, como demonstrado no PROactive).





Referência bibliográfica

1-Cefalu WT. Insulin resistance: cellular and clinical concepts. EBM 2001;226:13-26.
2-World Health Organization. Diabetes. 2008 [acesso em 2011 Jun 1]. Disponível em: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/index.html.
3-Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V, et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortalityamong patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. BMJ 2009;339:b4731.
4-Kaul S, Bolger AF, Herrington D, Giugliano RP, Eckel RH. Thiazolidinedione drugs and cardiovascular risks: a science advisory from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation. J. Am. Coll. Cardiol. 2010;55;1885-94.
5-Lincoff MA, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patient with type 2 diabetes mellitus. A meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2007;298:1180-8.
6-Betteridge DJ, DeFronzo RA, Chilton RJ. PROactive: time for a critical appraisal. European Heart Journal. 2008;29:969-83.
7-Wilcox R, Kupfer S, Erdmann E. Effects of pioglitazone on major adverse cardiovascular events in high-risk patients with type 2 diabetes: results from Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive 10). Am Heart J. 2008;155(4):712-717.
8-Mazzone T, Meyer PM, Feinstein SB, et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid Intima-media thickness in type 2 diabetes: a randomized trial. JAMA. 2006;296:2572-81.
9-Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes. The PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA. 2008;299(13):1561-73.
10-You S, Kim BS, Hong SJ, et al. The effects of pioglitazone in reducting atherosclerosis progression and neointima volume in type 2 diabetic patients: prospective randomized study with volumetric intravascular ultrasonography analysis. Korean Cir J. 2010;40:625-31.
11-Esposito K, Maiorino MI, Di Palo C, et al. Effects of pioglitazone vs metformin on circulating endothelial microparticles and progenitor cells in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2011 Jan 21 [Epub ahead of print].



Fonte:

 

http://www.torrentonline.com.br/novoportal/tema/cardiometabolismo/?12130/beneficios-cardiovasculares-da-pioglitazona-em-pacientes-com-diabetes-tipo2

 

 


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