Diabete/Diabetes - A liraglutida
Esta página já teve 133.046.625 acessos - desde 16 maio de 2003. Média de 24.670 acessos diários
home | entre em contato
 

Diabete/Diabetes

A liraglutida

28/09/2011

Arg (34) Lys (26) - (N-epsilon - (ácido gama-Glu (N-alfa-hexadecanoyl))-GLP-1 (7-37)

Liraglutida (Victoza) , um longa de ação da DPP-4 resistente GLP-1 agonistas R , foi desenvolvida para o tratamento da diabetes tipo 2, embora estudos exploratórios de Liraglutide ação em obesos não-diabéticos estão em andamento. Liraglutide foi aprovado em Estados Unidos em 25 de janeiro de 2010 para o tratamento da diabetes tipo 2 . Revisão os EUA Informações Liraglutide Prescrição e da FDA Perguntas e Respostas - Requisitos de Segurança para Victoza (liraglutide) e de Informação ao Paciente Liraglutide Prescrição e para uma visão geral de todas as informações de segurança abrangente EUA prescrição e paciente, ver www.victoza.com

A perspectiva FDA sobre o Liraglutide aprovação foi publicado no NEJM em fevereiro 17, 2010

Liraglutida foi aprovado na Europa, na primavera de 2009 e recebeu autorização de comercialização em 30 de junho, 2009 . A droga é indicada para doentes que não conseguiram alcançar o controle ideal apenas com metformina, a metformina + SU ou metformina + TZD. Não há informação suficiente em relação ao uso da droga em pacientes com doença hepática ou com moderete para insuficiência renal grave e que a droga não deve ser usado em mulheres grávidas ou a amamentar. A droga necessitam de armazenamento na geladeira entre useds. Veja a completa Liraglutide EMEA (Victoza) informação de prescrição .

Liraglutida é em grande parte resistentes às ações de DPP-4 através de sua adição de aminoácidos e acilação, ligação à albumina, e sua substituição de aminoácidos. No entanto, como Da mesma forma que o GLP-1, liraglutide foi clivada in vitro pela DPP-4 na posição Ala8-Glu9 do N-terminal e degradada por NEP em vários metabolitos, incluindo um GLP-1 metabólito (9-37), como em seres humanos, como é evidente a partir de estudos em humanos descritos no metabolismo e excreção do Humano GLP-1 Uma vez por dia liraglutide analógico em homens saudáveis ​​e sua degradação in vitro de dipeptidil peptidase IV e Neutral Endopeptidase dispos Metab Drogas. 2010 13 de agosto .

Uma visão geral do Liraglutide programa de desenvolvimento clínico para diabetes tipo 2 pode ser revista em Trials LEAD Liraglutide Fase 3 Dados

Liraglutide também tem sido estudada como um agente de investigação para o tratamento da obesidade em indivíduos não-diabéticos. Uma gama de doses, 1,2-3,0 mg uma vez ao dia foi administrada uma vez por dia para indivíduos obesos para 20, semanas, seguido por uma extensão de 84 semanas rótulo aberto. Controles receberam injeções de placebo ou orlistat 120 mg três vezes ao dia. A perda média de peso observada com liraglutide foi de 4,8, 5,5, 6,3 e 7,2 kg forr doses de 1,2, 1,8, 2,4 e 3,0 mg uma vez por dia, respectivamente. Redução da pressão arterial também foi observada em liraglutide indivíduos tratados. Indivíduos também foram aconselhados a seguir uma dieta hipocalórica, e foram encorajados a aumentar a atividade physicial. Todos os liraglutide pacientes tratados começaram a 0,6 mg uma vez por dia, e as doses foram aumentadas durante as primeiras 2-4 semanas do estudo. Aumento da freqüência cardíaca por até 4 bpm na liraglutide , náuseas e vômitos foram os eventos adversos mais comumente relatados, e os pacientes em orlistat relatadas mais queixas gastrintestinais que aqueles tratados com liraglutide . Não foi observada pancreatite e nenhuma alteração significativa nos níveis de calcitonina foram relatados, embora os dados calcitonina não foi fornecido no manuscrito. Efeitos da liraglutide no tratamento da obesidade: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo Lancet. 2009 Nov 7; 374 (9701) :1606-16

Liraglutide também tem sido avaliada em estudos exploratórios para o tratamento da diabetes tipo 1 . Ambos os C-peptídeo (+) e C-peptídeo (-) pacientes foram estudados; Todos os pacientes C-peptídeo (+) foram tratados com liraglutide , enquanto 19 C-peptídeo (-) pacientes foram randomizados para adição de liraglutide ou simplesmente continuação sobre a insulina. Pacientes tratados com liraglutide conseguiu reduzir a sua dose diária de insulina (redução predominante na insulina de acção rápida) e dois C-peptídeo (+) de insulina pacientes interromperam completamente. Liraglutide terapia foi associada a uma diminuição modesta, mas não significativo na A1c e perda de peso , e uma quantidade reduzida de tempo gasto com uma de glicose inferior a 3,9. Quatro semanas de liraglutide tratamento não teve efeito sobre estimulada C-peptídeo níveis. Queixas gastrointestinais, náuseas, predominantemente, eram muito comuns durante os primeiros dias de terapia em pacientes recebendo liraglutide . Não houve diferença significativa no desenvolvimento da hipoglicemia induzida pelo exercício ou desligar liraglutide . A perda de peso média com liraglutide foi ~ 2,3 kg. Quatro semanas de tratamento com dose de insulina Liraglutide Reduz sem perda de controle glicêmico em pacientes diabéticos tipo 1 com e sem Residual {beta} Diabetes Care função das células. 2011 18 de maio.

Liraglutida foi comparada em uma cabeça a cabeça estudos com o inibidor da DPP-4 sitagliptina em doentes que não achieiving controle glicêmico adequado com metformina. A 26 semanas estudo aberto randomizado de liraglutide 1,2 ou 1,8 mg vs sitagliptina 100 mg diários em uma população com uma HbA1c basal média de ~ 8,5%. Liraglutide foi significativamente mais eficaz do que a sitagliptina em relação à redução absoluta de HbA1c (1,2 e 1,5 % vs 0,9%), proporção de indivíduos recebendo a meta (55% vs 20%) e perda de peso (~ 3 kg vs 1 kg). Estes dados foram divulgados em 6 de agosto de 2009, a chamada Novo Nordisk lucros trimestrais e press release.

A DPP-4-resistente de longa ação GLP-1 agonistas R liraglutide foi avaliada num estudo randomizado de pacientes com DM2, durante 5 semanas com metformina e l iraglutide,  liraglutide sozinho, sozinho metformina ou metformina e glimepirida (aberto). A dose de liraglutide foi aumentada semanalmente, variando de 0,5-2 mg por dia. Liraglutide adicionado a metformina em monoterapia foi significativamente reduzida glicemia de jejum (-3,9 -4,9 mM; -2,9) e HbA1c (-0,8% -1,2; -0,4) em conjunto com uma redução no peso corporal (-2,9 kg no metformina + liraglutide grupo). Veja cinco semanas de tratamento com o Liraglutide Analogue GLP-1 melhora o controle glicêmico e reduz o peso corporal em indivíduos com diabetes tipo 2. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2006 Sep; 114 (8) :417-23

Estudos subseqüentes avaliaram o uso de liraglutide como monoterapia em pacientes com diabetes tipo 2 controlados com dieta, ou após a descontinuação de agentes orais. Glicemia de jejum no momento da randomização foi 7-13 mM. Três doses de liraglutide foram examinados; 0,625 mg, 1,25 e 1,9 por dia. Liraglutide foi bem tolerada e resultou em placebo-subtraídas mudanças na HbA1c de até 1,7% após 14 semanas de tratamento, com 46% dos pacientes atingindo uma HbA1c de menos de 7% na maior dose examinados. Liraglutide terapia também reduziu a proinsulina, relação insulina, e uma perda média de peso de quase 3 kk foi observado em pacientes que receberam 1,9 mg diariamente. Ver Liraglutide, uma longa ação humana GLP-1 Analog, administrado como monoterapia Significativamente melhora o controle glicêmico e reduz o peso corporal sem risco de hipoglicemia em pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2. Diabetes Care. 2007 2007 Jun; 30 (6): 1608 - 10.

Eficácia º liraglutide foi avaliada em indivíduos japoneses com diabetes tipo 2, a média pré-tratamento de HbA1c de 8,3%, como monoterapia, em alguns pacientes após OAD washout, durante 14 semanas. Liraglutide terapia foi associado com significativa dose-dependente reduções de HbA1c, glicemia de jejum e pós-prandial, e função das células beta. Inesperadamente, sem perda de peso foi observada neste estudo. Veja dose-dependente com melhora da glicemia uma vez ao dia liraglutide sem hipoglicemia ou ganho de peso: Um duplo-cego, randomizado, controlado em pacientes japoneses com diabetes tipo 2. Diabetes Res Clin Pract. 2008 19 de maio. [Epub ahead of print]

Liraglutida foi comparado em uma cabeça a cabeça com o estudo duas vezes por dia exenatida em indivíduos com diabetes tipo 2 tratados com metformina, uma sulfoniluréia, ou ambos. Liraglutide produziu reduções supperior A1c em relação a exenatida (1,1 vs 0,8%), foi mais potente na redução glicemia de jejum, menos eficazes no controle da glicose pós-prandial, associada a náuseas um pouco menos, e permitiu que mais pacientes para atingir metas glicêmicas ADA, com reduções similares no peso corporal observado para tanto a exenatida e liraglutide (cerca de 3 kg). Veja o Estudo LEAD 6 Liraglutide uma vez por dia versus exenatide duas vezes por dia para diabetes tipo 2: um de 26 semanas randomizado, de grupos paralelos, multinacional, estudo aberto (LEAD-6). Lancet. 2009 04 de julho; 374 (9683) :39-47

No estudo de extensão de 14 semanas de LEAD 6, pacientes previamente tratados com doses máximas toleradas estável de sulfoniluréia com metformina, ou ambos para ≥ 3 meses foram randomizados para exenatide ou liraglutide durante 26 semanas, então aqueles que recebem duas vezes por dia exenatide foram trocados, em uma não randomizado estudo de extensão, para uma vez por dia liraglutide com aumento da dose para 1,8 mg por dia, que foi concluída até a terceira semana da fase de extensão. Notavelmente, 97% da população do estudo original concluída a fase de extensão. Houve uma redução adicional na A1c média de 0,3% (de 7,2 a 6 / 9%) em indivíduos passaram a liraglutide , com reduções adicionais na FPG peso corporal e pressão arterial sistólica.  Mudando para uma vez ao dia liraglutide de duas vezes ao dia exenatide ainda melhora o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 por meio de agentes oral. Diabetes Care. 2010 Jun; 33 (6) :1300-3.

Liraglutide também tem sido administrado em combinação com insulina no exploratória programas clínicos de investigação. A combinação de liraglutide e determir insulina, em curto prazo estudos farmacocinético de dose única, e após 3 semanas de liraglutide administração, não impactou os perfis farmacocinéticos exibidos por qualquer liraglutide ou detemir quando administrada sozinha em indivíduos com DM2, conforme descrito na co-administração de liraglutide com insulina detemir demonstra efeitos aditivos farmacodinâmica com nenhuma interação farmacocinética Metab Diabetes Obes. 2011 Jan; 13 (1) :75-80.

Fase 3 Dados de ensaios clínicos em forma de Press Release para Liraglutide

Fase 2B resultados de ensaios clínicos para Liraglutide foram fornecidos pela Novo Nordisk em um Press Release 25 de novembro, 2005

Um ensaio clínico de dose única subcutânea de Liraglutide (NN2211) foi realizado em indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino utilizando um desenho duplo cego randomizado com um aumento da dose variando de 1,25-20 ug / kg. Sem reacções adversas graves foram relatados, e todos os indivíduos completaram o estudo, no entanto dores de cabeça, tonturas, náuseas e vômitos foram relatados mais freqüentemente em indivíduos tratados com drogas. Náuseas e vômitos foram mais proeminentes nos níveis mais altos de dosagem. Apenas efeitos modestos redução de glicose foram observados em indivíduos normais, com níveis de insulina tendências inferiores. Secreção de insulina foi aumentada IVGTT seguintes Liraglutide indivíduos tratados. Ver farmacocinética, farmacodinâmica, segurança e tolerabilidade de uma dose única de NN2211, uma de ação prolongada Glucagon-Like Peptide 1 derivativos, em homens saudáveis. Diabetes Care. 2002 Aug; 25 (8) :1398-404 e A farmacocinética, farmacodinâmica, segurança e tolerabilidade do NN2211, um novo longa duração do GLP-1 derivados, em homens saudáveis. Diabetologia. 2.002 de fevereiro; 45 (2) :195-202

Liraglutida foi administrado a 11 doentes com diabetes tipo 2 , com idade média de 59 anos, HbA1c de 6,5%, com média de duração do diabetes 2,7 anos (intervalo de 2 meses a 12 anos). Tratamento com agentes orais foi parado dois dias antes do período de estudo. Liraglutide 10 ug / kg foi dada por injeção sc caneta no abdômen às 23:00. Coleta de sangue em jejum e pós-prandial foi então usada para avaliar o efeito do liraglutide e esvaziamento gástrico foi avaliado pela co-administração de 3-OMG com uma refeição kJ 2500 às 11:30 horas do dia seguinte.

As principais conclusões deste estudo incluem uma diminuição em jejum e refeição relacionados excursão glicêmica, e um aumento na capacidade de secreção de insulina, avaliada pelo HOMA. Perfil farmacocinético revelou uma droga t 1 / 2 de ~ 10 + 4 horas. Dois pacientes náuseas-tratamento associado experiente, um leve, e um moderado, e estes pacientes tinham os níveis mais altos de pico de liraglutide (mais de 11 nM). Estes resultados ilustram as propriedades terapêuticas desta analógico, e destacar alguns dos desafios para entrega terapêutico de um GLP-1 analógico, ou seja, balanceamento máximo de eficácia com tolerabilidade em um amplo espectro de pacientes. Para rever os dados, consulte Administração de Bedtime NN2211, um Long-Acting Derivative GLP-1, reduz substancialmente glicemia de jejum e pós-prandial no diabetes tipo 2. Diabetes. 2.002 de fevereiro; 51 (2) :424-429

Indivíduos tratados com diferentes doses de uma vez por dia liraglutide (193) com uma HbA1c média inicial de 7,6% foram aleatoriamente designados para fixo-dose grupos, de 0,045, 0,225, 0,45, 0,60, ou 0,75 mg), placebo, ou aberto sulfoniluréia (glimepirida, 1-4 mg). Na de 0,75 mg liraglutide grupo, HbA (1c) diminuiu 0,75, diminuição do peso corporal em 1,2 kg nos 0,45 mg liraglutide grupo ea relação pró-à insulina também foi melhorado (diminuído). Ver um melhor controle glicêmico sem aumento de peso em pacientes com Diabetes Tipo 2 Após uma vez ao dia o tratamento com o Long-Acting Glucagon-Like Peptide 1 analógica Liraglutide (NN2211): A 12 semanas, duplo-cego, controlado e randomizado. Diabetes Care. 2004 Jun; 27 (6) :1335-42

Liraglutide também melhora os parâmetros selecionados de β a função das células em seres humanos com diabetes tipo 2. Um estudo de 14 semanas de pacientes com DM2 tratados com diferentes doses de liraglutide revelou melhora de glicose e arginina estimula a secreção de insulina, conforme descrito na Liraglutide, uma vez ao dia GLP-1 humano analógica, melhora a pancreático β função das células-arginina e estimulada secreção de insulina durante a hiperglicemia em pacientes com diabetes mellitus Tipo 2. Diabet Med. 2008 Jan 14; [Epub ahead of print]

Os mecanismos pelos quais Liraglutide regula a função das células das ilhotas foi examinado em um estudo de curta duração em pacientes com DM2 tratamento Uma semana com a longa duração glucagon-like peptide 1 liraglutide derivados (NN2211) melhora significativamente 24 h glicemia e alfa e beta-cell função e reduz a liberação endógena de glicose em pacientes com diabetes tipo 2. Diabetes. 2004 Maio, 53 (5): 1187-1194

Um estudo de oito semanas de liraglutide em 33 indivíduos obesos com diabetes tipo 2 com HbA1c entrada significa examinou o controle glicêmico, peso corporal e gasto energético em indivíduos tratados com uma dose única diária de 0,6 mg por dia.  Liraglutide reduzir HbA1c (0,33%), diminuição da glicose no plasma, evitou o ganho de peso, com nenhum efeito sobre a despesa de energia. Veja O Efeito do Liraglutide, um Long-Acting Glucagon-Like Peptide 1 Derivada, no controle da glicemia, composição corporal, e 24-h Gasto Energético em Pacientes com Diabetes Tipo 2 Diabetes Care. 2004 Aug; 27 (8) :1915-21.

Um estudo de 12 semanas de Liraglutide em avaliaram a eficácia da uma vez por dia liraglutide em comparação com a metformina no diabetes tipo 2. Liraglutide produziu uma redução de HbA1c comparável com a prevenção de ganho de peso, como descrito em Efeitos da liraglutide (NN2211), uma longa duração do GLP-1 . analógico, no controle glicêmico e peso corporal em indivíduos com diabetes tipo 2 . Diabet Med 2005 Ago; 22 (8) :1016-23

Liraglutide - Dados pré-clínicos

Liraglutida foi estudado em um número de diferentes de modelos pré-clínicos. Liraglutide em doses relativamente grande de 200 ug / kg duas vezes por dia durante 10 dias inibiu a ingestão de alimentos e diminuição do peso corporal em ratos tratados com MSG-obesos. A 7 dias Liraglutide tratamento de ratos normais produziu uma diminuição no gasto energético, no entanto normalizar o efeito do grau de perda de peso não revelaram mudança na EE por unidade de peso de massa magra. Veja administração sistêmica da longa duração do GLP-1 derivados NN2211 induz perda de peso duradoura e reversível em ratos normais e obesos. Diabetes. 2001 Nov; 50 (11) :2530-9

Da mesma forma, a administração de liraglutide para db / db ratos duas vezes por dia durante vários dias, ou para duas semanas, ganho de peso reduzido, aumentou a expressão de genes importantes para a regulação do ciclo celular e apoptose, maior b proliferação celular e b -célula em massa, redução acúmulo de triacilglicerol em ilhotas, diminuição da apoptose e GSIS melhorado. Se estes efeitos foram predominantemente relacionadas a melhorias no controle metabólico permanece incerto, já que apenas alguns, mas nem todos os efeitos persistentes em camundongos não-diabéticos controle, que também apresentaram redução de ganho de peso O glucagon-like peptide-1 humana liraglutide analógica preserva pancreático células beta através da regulação da cinética celular e supressão de estresse oxidativo e retículo endoplasmático em um modelo do rato de diabetes Diabetologia. 2011 Maio, 54 (5) :1098-108

Ações anti-inflamatórias de liraglutide : Liraglutide . acção tem sido estudada em modelos de células diferentes, incluindo humanos vascular endotelial (HUVEC) células Liraglutide aumentar a produção de NO, e rapidamente reforçada eNOS, AMPK e ACC fosforilação independente da ativação AMP cíclico. Liraglutide atenuou a efeitos da TNFalpa em eNOS expressão de uma forma AMPK-dependente. Liraglutide também reduziu a degradação da I k B- um e inibido alta de glicose induzida pela NF- k B ativação em células HUVEC. Estes resultados demonstram uma gama de ações anti-inflamatórias de liraglutide , agindo em parte através de AMPK vias dependentes, em células humanas endotélio A glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analógica, liraglutide, upregulates produção de óxido nítrico e exerce anti- ação inflamatória em Diabetologia células endoteliais. 2010 01 de julho. [Epub ahead of print]

As propriedades de Liraglutide também foram examinados em ratos e porcos. Liraglutide dose-dependente de glicose no sangue reduzida em camundongos ob / ob, com evidência para a atividade anti-hiperglicêmica ainda h 24 evidente após Liraglutide administração. Apesar de uma redução inicial no consumo de alimentos foi observado, o peso corporal não foi afetada durante o período de estudo de 2 semanas. Consistentes com os efeitos de outros GLP-1 agonistas R, Liraglutide aumento β proliferação celular e β massa celular. Veja A longa duração do GLP-1 derivados NN2211 glicemia melhora e aumenta a massa das células beta em camundongos diabéticos. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002 Oct; 283 (4): E745-52

Os efeitos agudos e crônicos da Liraglutide foram examinados em porquinhos. Liraglutide agudamente aumento de insulina e inibida a secreção de glucagon e diminuição do esvaziamento gástrico, semelhante aos achados com outros GLP-1R agonistas. Liraglutide também aumentaram agudamente a utilização de glicose durante um clamp de glicose hiperglicemiante. Ver NN2211: a longa duração glucagon-like peptide-1 derivados com anti-diabéticos efeitos em intolerantes à glicose porcos. Eur J Pharmacol. 2002 13 de setembro; 451 (2) :217-25

A cabeça a cabeça estudo do inibidor da DPP-4 vildagliptina vs  vildagliptina , porém não houve grandes diferenças na glicose ou HbA1c, enquanto que os níveis de insulina plasmática foram significativamente maiores nos ratos tratados com vildagliptina . Ambos vildagliptina e β massa de células em comparação com veículo-tratados doces alimentados ratos. Assim, ambas as drogas parecem ser razoavelmente potente de glicose no sangue controle, enquanto que o GLP-1 agonistas R pode estar associado com a ingestão de alimentos reduzida e perda de peso. Ver Liraglutide, uma de ação prolongada glucagon-like peptide-1 Analog, reduz o peso corporal e ingestão alimentar em obesos Candy-Fed Rats, Considerando que um inibidor-peptidase-IV inibidores da dipeptidil, vildagliptina, não. Diabetes. 2007 Jan; 56 (1) :8-15

 

Fonte:

http://www.glucagon.com/liraglutide.html

 


IMPORTANTE

  •  Procure o seu médico para diagnosticar doenças, indicar tratamentos e receitar remédios. 
  • As informações disponíveis no site da Dra. Shirley de Campos possuem apenas caráter educativo.
Publicado por: Dra. Shirley de Campos
versão para impressão

Desenvolvido por: Idelco Ltda.
© Copyright 2003 Dra. Shirley de Campos