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Diabete/Diabetes

Riscos e beneficios da terapia anti-diabética com liraglutida

28/09/2011

Diabetes mellitus tipo 2 afeta aproximadamente 24 milhões de pessoas nos Estados Unidos, é a principal causa de insuficiência renal e cegueira, e é associado com o dobro de quadruplicação do risco de morte por causas cardiovasculares. Além disso, a prevalência de diabetes tipo 2 deverá aumentar por causa da epidemia de obesidade. Embora muitas terapias anti-diabéticos foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), novas terapias são necessárias para atingir as metas glicêmicas, porque diminui a função das células beta ao longo do tempo em pacientes com diabetes.

Em 25 de janeiro de 2010, o FDA aprovou liraglutide, um glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonista do receptor que pode ser tomado uma vez por dia para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes tipo 2. Nós concedeu a homologação, com base em cuidadosa consideração dos benefícios da droga, pesava contra vários complexos de segurança relacionados com as preocupações.

Em ensaios clínicos, quando utilizado em conjunto com terapias anti-diabéticos outros, liraglutide resultou em reduções na concentração de hemoglobina glicada média de 0,8 a 1,4 pontos percentuais em comparação com placebo. Quando comparado como monoterapia com sulfoniluréia, liraglutide foi associada a um menor risco de hipoglicemia. Outros benefícios potenciais incluem a perda de peso maior do que o alcançado com alguns controles ativos ea ausência de uma necessidade de ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal.

Por outro lado, existem preocupações de segurança potencialmente grave. Primeiro, dados de estudos em roedores sugerem que liraglutide foi associado com um risco aumentado de hiperplasia de células C da tireóide focal e C tumores de células. Em roedores, células-C hiperplasia é considerada uma lesão pré-neoplásicas levando ao câncer medular da tiróide. 1 Estudos em ratos e camundongos mostrou um aumento na ocorrência de tumores benignos de células C em doses adenomas liraglutide que resultaram em níveis plasmáticos similares aos observados em humanos nas doses aprovadas. Malignos C carcinomas de células também foram observadas em ambos os ratos e camundongos, e houve um aumento estatisticamente significativo na incidência entre ratos machos tratados com liraglutide com doses resultando em níveis plasmáticos da droga oito vezes àquelas observadas em humanos que receberam a dose máxima proposta. A incidência de liraglutide induzida por câncer medular da tiróide não afetou a taxa de sobrevida global entre os ratos ou camundongos.

Embora estes resultados são preocupantes, a sua relevância para os seres humanos é desconhecida. A incidência de câncer medular da tiróide nos Estados Unidos é de aproximadamente 600 casos por ano - tornando-o inviável para realizar um ensaio clínico para detectar um aumento do risco de este tipo de câncer associado à exposição liraglutide. No entanto, a calcitonina, um hormônio secretado pelas células C da tireóide, é usado clinicamente como um biomarcador para a detecção de câncer de tireóide medular; níveis de calcitonina foram monitorados rotineiramente em estudos clínicos e poderia ser um indicador útil. Níveis de calcitonina sérica abaixo de 10 pg por mililitro são considerados evidências da ausência de câncer medular da tiróide, enquanto que níveis acima de 100 pg por mililitro são altamente preditivos de câncer medular da tiróide. 2 Em ensaios clínicos controlados, os aumentos dos níveis de calcitonina ocorreu em um percentagem ligeiramente maior de pacientes tratados com liraglutide do que em pacientes controle, embora os aumentos representou mudanças de baixo para um pouco acima do limite de detecção do ensaio (0,7 ng por litro), os níveis de calcitonina ainda estavam dentro da normalidade. Além disso, os dados de um estudo de longo prazo não revelou qualquer diferença notável nos níveis de calcitonina média entre liraglutide grupos controle e mais de 2 anos de follow-up (ver gráficoOs valores médios geométricos calcitonina em 1079 pacientes em um ensaio dois anos em que Liraglutide, glimepirida, ou Placebo foi adicionado à terapêutica metformina. ).

A FDA concluiu que os aumentos na incidência de carcinomas entre os roedores traduzido em um baixo risco para os seres humanos, porque os aumentos estatisticamente significativa ocorreu apenas em drogas exposição níveis muitas vezes daqueles antecipados em humanos, eo aumento do câncer não afetou as taxas de sobrevida global. No entanto, é difícil extrapolar os resultados de estudos em animais para seres humanos. Para explorar ainda mais possíveis associações entre o câncer medular da tiróide e uso liraglutide, o FDA exerceu a sua autoridade sob a Food and Drug Administration Act Alterações para exigir estudos adicionais em animais e ao estabelecimento de um registro de câncer de monitorar a incidência anual de câncer medular da tiróide durante o próximos 15 anos.

Outra preocupação de segurança é um possível risco aumentado de pancreatite atribuíveis a drogas que agem através do GLP-1 via. Esta preocupação surge de relatórios pós-comercialização submetidos ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos FDA sobre pancreatite associada com o uso de exenatida e sitagliptina, os quais agem por essa via. Limitações dos relatórios pós-comercialização (por exemplo, dados incompletos), juntamente com a possibilidade de que a taxa basal de pancreatite em pacientes com diabetes pode ser tão alta como três vezes aqueles entre pessoas sem diabetes, três têm tornado difícil determinar se a relatos espontâneos indicam que uso dessas drogas foi a causa de aumento do risco. Apesar dessa incerteza, que exigiu a fabricantes de exenatida e sitagliptina a proeminente abordar o possível aumento do risco de pancreatite na rotulagem dos medicamentos e realizar estudos adicionais em animais.

Nos ensaios da fase 2 e fase 3 do liraglutide, houve sete casos de pancreatite relatados entre os 4257 pacientes tratados com liraglutide e apenas um caso em 2381 pacientes no grupo de comparação. Após o ajuste para mais paciente-anos de exposição a liraglutide, este achado de pancreatite representou um desequilíbrio entre as 04:01 liraglutide e grupos de comparação. O pequeno número de eventos faz com que seja difícil tirar conclusões sobre causalidade, mas este desequilíbrio, juntamente com preocupações sobre a exenatida e sitagliptina, levou a FDA a exigir o patrocinador para realizar estudos sobre os mecanismos pós-aprovação em animais e para conduzir uma avaliação epidemiológica utilizando uma grande seguradora alegações de banco de dados. Prescritores e os doentes devem estar cientes de que os efeitos colaterais comuns de liraglutide incluem náuseas e vómitos, náuseas, mas persistente ou grave e vómitos devem ser cuidadosamente avaliados, pois podem ser manifestações precoces de pancreatite e, portanto, garante a interrupção imediata do tratamento liraglutide.

A questão final é se é possível descartar aumento do risco de eventos cardiovasculares a partir de terapias anti-diabéticos. Em dezembro de 2008, o FDA publicou delineando diretrizes da indústria recomendações para avaliar qualquer risco cardiovascular conferida por novas drogas anti-diabéticos. 4 Para conseguir a aprovação de tais drogas, os patrocinadores teriam de comparar a incidência de eventos cardiovasculares no grupo que recebeu o agente sob investigação com que em grupos de comparação e demonstrar que o limite superior do intervalo de confiança de dois lados de 95% para a relação risco estimado foi inferior a 1,8. Drogas reunião desta norma pode ser aprovado para comercialização, com a avaliação mais rigorosa do risco cardiovascular (resultando em um limite de confiança superior inferior a 1,3) necessários após a aprovação.

O programa de desenvolvimento clínico para liraglutide foi concluída antes que a orientação foi emitido, mas as análises de eventos cardiovasculares combinados da fase 2 e fase 3 mostrou que essa droga atingiu o padrão para a exclusão de um aumento inaceitável no risco cardiovascular. As taxas globais de eventos cardiovasculares nos ensaios clínicos pré-aprovação foram baixas, porém, e os critérios mais rigorosos definidos para avaliações pós-aprovação não foram cumpridas. O FDA é, portanto, exigindo um estudo pós-aprovação de segurança cardiovascular.

Ao aprovar liraglutide, o FDA reconheceu que pode beneficiar pacientes que têm o controle do diabetes inadequada apesar de seu uso de outra terapia anti-diabética. Melhorou o controle glicêmico reduz significativamente o risco de complicações microvasculares do diabetes e é a pedra angular do tratamento do diabetes. A FDA também reconhece que todos os produtos aprovados para o tratamento da diabetes tipo 2, incluindo produtos de longa comercializado, trazem riscos. Vários dos problemas potenciais de segurança liraglutide será mais estudada. A avaliação de risco e estratégia de mitigação é necessário que inclui um guia de medicação e um plano de comunicação para educar os médicos sobre os riscos da droga e benefícios e ao fato de que não é recomendado como terapia de primeira linha para pacientes com diabetes não se revelou controlável com dieta e exercício. O FDA espera para saber mais sobre segurança liraglutide é a partir dos estudos pós-aprovação necessária e ensaios clínicos. Nesse ínterim, os médicos terão de analisar cuidadosamente a informação de prescrição e decidir se o perfil benefício-risco favorável para cada paciente individual.

Formulários de declaração fornecida pelos autores estão disponíveis com o texto completo deste artigo em NEJM.org.

Este artigo (10.1056/NEJMp1001578) foi publicado em 17 de fevereiro de 2010, às NEJM.org.

Informações da Fonte

Da Divisão de Metabolismo e Endocrinologia Produtos (MP) e do Escritório de Drogas Avaliação II (CR), Escritório de Novos Medicamentos, Centro de Avaliação de Medicamentos e Administração Food Research, and Drug, Silver Spring, MD.

Fonte:

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1001578

 


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