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Câncer/Oncologia/Tumor

Proteína ativa na escassez de oxigênio faz câncer de mama passar para os pulmões

09/11/2011

Estudo localiza interruptor que permite o câncer de mama se espalhar, fator responsável por 90% das mortes relacionadas à doença

 

O processo que leva o câncer de mama se espalhar - ou entrar em metástase - foi descoberto por cientistas da University Johns Hopkins, nos Estados Unidos. A equipe de pesquisa encontrou o interruptor que permite que as células do câncer de mama se espalhem, o que é responsável por 90% das mortes relacionadas à doença.

"A metástase transforma o câncer de mama de uma doença local curável, para uma doença sistêmica e letal. Acreditou-se por muito tempo que a metástase era um evento tardio na progressão do câncer, mas mostramos que ela é um evento precoce que depende da HIF-1", disse o professor de medicina Gregg L. Semenza.

Descoberta pela equipe de Semenza há quase 20 anos, a proteína HIF-1 controla os genes que permitem que as células sobrevivam em baixa de oxigênio, como as células nos tumores sólidos. Mais recentemente, outros pesquisadores descobriram que nos pacientes com câncer de mama, um aumento na atividade da HIF-1 se correlaciona com o aumento da metástase e com a diminuição da sobrevivência.

Metodologia

Para descobrir o papel da HIF-1 na metástase do câncer de mama para os pulmões, a equipe de pesquisa primeiro observou o pulmão, que é preparado para a chegada das células metastáticas por enzimas que são produzidas pelas células do câncer de mama. Utilizando células humanas do câncer de mama, a equipe de pesquisa analisou os genes que codificam essas enzimas e encontrou regiões onde a HIF-1 poderia ligar-se ao DNA. Como a HIF-1 é ativa em situações de baixa de oxigênio, a equipe de engenharia genética reduziu a quantidade de HIF-1 que as células poderiam fabricar, em seguida, examinaram quão ativos os genes produtores de enzimas estavam nas células cultivadas em níveis normais ou baixos de oxigênio. Eles descobriram que as células eram incapazes de produzir estas enzimas sem a HIF-1.

A equipe implantou em seguida algumas dessas mesmas células de câncer de mama humanas - algumas que fabricavam quantidades normais de HIF-1 e algumas que produziam valores reduzidos da mesma proteína - nos ratos e examinaram os pulmões após 45 dias. Em comparação com as células de câncer de mama que produziram quantidades normais de HIF-1, aquelas que produziram menos HIF-1 resultaram em tumores menores e menos mudanças no pulmão, levando-os a concluir que a HIF-1 é fundamental para a metástase pulmonar.

Para espalharem-se para os pulmões, as células do câncer de mama devem deixar a mama, entrar nos vasos sanguíneos que levam aos pulmões, e sair dos mesmos vasos. "Os vasos sanguíneos são muito apertados, a célula tem que trabalhar muito duro para conseguir passar pela parede do vaso. Como a HIF-1 desencadeia o pulmão para se preparar para chegar as células do câncer de mama, nos perguntávamos se ela também estaria envolvida em levar as células de dentro para fora dos vasos sanguíneos", disse Semenza.

A equipe de Semenza usou células de câncer de mama cultivadas em baixa de oxigênio para examinar a atividade de 88 genes conhecidos por influenciarem na metástase. Procurando por genes que são ativados em resposta à baixa de oxigênio, eles encontraram um chamado semelhante à angiopoietina 4 e um chamado molécula de adesão celular L1, conhecidos pelas abreviações ANGPTL4 e L1CAM. O exame mais aprofundado do DNA em torno destes genes revelou regiões onde a HIF-1 poderia ligar-se, e remover a HIF-1 das células as tornava incapazes de ligar os dois genes.

Descobertas

Quando as células do câncer de mama ativam a ANGPTL4, isso as ajuda a viajar através das paredes dos vasos sanguíneos, a equipe descobriu ao injetar estas células tanto com níveis normais ou reduzidos de ANGPTL4 em ratos e examinar seus pulmões. As células com defasagem de HIF-1 e contendo ANGPTL4 extra foram mais capazes de invadir os pulmões do que as células sem ANGPTL4 extra; os pesquisadores concluíram que a ANGPTL4 promove a saída das células dos vasos sanguíneos. E eles descobriram que o mesmo é verdadeiro para a L1CAM.

Por fim, há alguns anos, a equipe de Semenza descobriu que a digoxina/digitalis, comumente utilizada para tratar a arritmia cardíaca, pode bloquear a produção de HIF-1 e pode parar o crescimento de células do câncer de fígado e da próstata. Para ver se a digitalis poderia fazer o mesmo com o câncer metastático da mama, os pesquisadores transplantaram células humanas de câncer de mama para ratos. Depois de duas semanas eles deram aos ratos injeções diárias de digitalis ou de salina. Eles descobriram metástases pulmonares menores e em menor quantidade nos ratos tratados com digitalis.

"Isso é realmente emocionante. A faixa terapêutica da digoxina está bem estabelecida, e as nossas descobertas justificam os estudos clínicos para determinar se essas doses são correspondem ao necessário para bloquear suficientemente a HIF-1 e retardar o crescimento do câncer de mama e a metástase", conclui Semenza.

 
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Publicado por: Dra. Shirley de Campos
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