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Ciclo Menstrual 2

07/07/2003
 
 

 

Os quatro fenômenos principais do ciclo menstrual

Um ciclo menstrual hipotético se desenvolve em quatro semanas, cada uma delas finalizada por um fenômeno importante do ponto de vista funcional: recrutamento, seleção, ovulação e implantação. Quatro hormônios produzem as alterações cíclicas observadas: dois da hipófise (folículo-estimulante - FSH - e luteinizante -LH), e dois dos ovários (estradiol - E2 - e progesterona - P4). A figura mostra as variações dos hormônios e a relação entre essas variações e os quatro fenômenos do ciclo.

O recrutamento dos folículos (R): inicia-se no final da quarta semana do ciclo, estendendo-se até quase o final da primeira, ocasião em que o FSH plasmático aumenta e um grupo de folículos ovarianos (coorte), sensíveis a este hormônio, entram em crescimento.
A seleção do folículo dominante (S): no final da primeira semana, o FSH plasmático se reduz e, dentre os folículos recrutados, apenas um tem melhor adaptação para sobreviver num meio relativamente deprivado deste hormônio. Este é o folículo dominante, que secreta quantidades cada vez maiores de estradiol. Sua presença marca o início da fase de dominância folicular, que se estende até o final da segunda semana do ciclo.
A ovulação (O): no final da segunda semana, o folículo dominante tem diâmetro maior que 18 mm. Nesta ocasião, os níveis plasmáticos de estradiol e LH são elevados e o folículo se rompe, com liberação do oócito e formação do corpo lúteo. Inicia-se a fase de dominância lútea, que se estende até o final da terceira semana do ciclo. A ovulação divide o ciclo em período pré-ovulatório (ou fase folicular) e período pós-ovulatório (ou fase lútea).
A implantação (I): o corpo lúteo secreta progesterona e, no final da terceira semana (fase lútea média, aproximadamente 7 dias após a ovulação), a concentração plasmática de progesterona é máxima. O endométrio, cuja proliferação foi estimulada pelo estradiol, apresenta agora predominantemente secreção glandular, estimulada pela progesterona.. Este é o preparo necessário à implantação do embrião. Se esta não ocorre, inicia-se uma fase de degeneração tanto do corpo lúteo quanto do endométrio, que culminará com novo recrutamento e a menstruação, que se inicia no primeiro dia do ciclo.
 
 

Participação dos ovários no ciclo: os folículos

Folículos são estruturas formadas por um oócito, cuja meiose está suspensa no diplóteno da prófase I, envolvido por uma ou mais camadas de células. Existem quatro tipos de folículos imersos no estroma ovariano, e sua participação no ciclo menstrual não é uniforme. Apenas os que possuem receptores, em quantidades adequadas para responder às alterações hormonais plasmáticas, tomam parte ativa no ciclo. A figura mostra os quatro tipos de folículos encontrados nos ovários da mulher em período reprodutivo.

Folículos primordiais: no período embrionário, as células germinativas migram para a crista gonádica (4a à 6a semana de desenvolvimento) e se multiplicam por mitose, podendo atingir 600.000 oogônias (8a semana). Iniciam então a meiose (8a à 13a semana), parando no diplóteno da prófase I. Neste estágio, são oócitos primários. Passam então a ser envolvidos por uma camada de células pavimentosas (pré-granulosa, 16a semana), formando-se os primeiros folículos primordiais. O número de células germinativas na 20a semana de gestação é máximo, entre seis e sete milhões. No nascsimento, este número se situa entre um e dois milhões de folículos, em virtude de processo de atresia tanto dos folículos quanto das células germinativas. Próximo à puberdade, exietem apenas 300.000 células germinativas nos ovários.
Folículos primários: entre a 20 e 24 semanas do desenvolvimento embrionário, a formação de folículos primários vai chegando ao fim. Ao mesmo tempo, as células da pré-granulosa se tornam cúbicas e secretam mucopolissacárides, que envolvem o oócito formando a zona pelúcida, característica dos folículos primários. A pré-granulosa passa a se chamar granulosa.
Folículos secundários: as células da granulosa dos folículos primários proliferam, formam várias camadas ao redor do oócito primário, e adquirem receptores de FSH, estrógenos e andrógenos. Enquanto isso, que as células do estroma ovariano se diferenciam e formam, ao redor da granulosa, as tecas (interna e externa), dotadas de suprimento vascular e receptores de LH. A estrutura assim formada é um folículo secundário; a transformação de folículo primordial em secundário é chamada de crescimento pré-antral do folículo, e ocorre ininterruptamente até a menopausa.
Folículos antrais: na diferenciação ulterior do folículo secundário, surge uma cavidade entre as células da granulosa, o antro folicular. Esta diferenciação, que se acredita ocorrer sob influência pelo menos parcial das gonadotrofinas, é chamada fase de crescimento tônico. Os folículos secundários entram nesta fase de crescimento no início do período pós-ovulatório (entre os dias 15 e 19 do ciclo hipotético de 28 dias) e sua transformação completa num folículo antral maduro (com diâmetro próximo de 20 mm) demora cerca de 75 dias (aproximadamente dois e meio ciclos menstruais).
Recrutamento e seleção: os folículos antrais são os passíveis de recrutamento no início do ciclo menstrual. Entram então na fase de crescimento exponencial, influenciada pelas gonadotrofinas (especialmente pelo FSH). Em cada ciclo, em geral apenas um destes folículos será selecionado (folículo dominante), e seu oócito reiniciará a divisão I da meiose sob influência do pico de LH, formando-se então o oócito secundário. A divisão II ocorre após a penetração do espermatozóide no oócito secundário do folículo que ovulou.
 
 

O folículo dominante é o maestro do ciclo menstrual

Este folículo produz substâncias que, além de regular o seu ambiente interno e adequá-lo ao desenvolvimento do oócito, servem também como elementos sinalizadores para os centros superiores (hipotálamo e hipófise), permitindo uma interação harmônica necessária ao andamento do ciclo. Estas substâncias, mostradas na figura, são esteróides (cuja síntese envolve colaboração entre teca e granulosa) e a inibina (sintetizada pela granulosa).

Esteroidogênese na teca: estas células recebem suprimento vascular e possuem receptores de membrana para lipoproteinas de baixa densidade (LDL). O complexo LDL-receptor é internalizado e metabolizado, ocorrendo liberação de colesterol. Este perde a sua cadeia acíclica por ação enzimática (citocromo P450scc: side chain cleavage), transformando-se em pregnenolona e, esta, em progesterona. A partir destas duas moléculas, será sintetizada a testosterona:, tendo como intermediários a dehidro-epi-androsterona (a partir da pregnenolona) ou a anadrostenediona (a partir da progesterona). O LH, agindo nas células da teca, estimula tanto a captura de LDL quanto a atividade dos citocromos P450scc e P450c17, produzindo efeito final de aumento da síntese de testosterona e androstenediona, ambos com potencial androgênico.
Granulosa: suas células carecem do citocromo P450c17, pelo que não realizam esteroidogênese completa. Sua ação se dá através da transformação de testosterona e androstenediona em 17-b-estradiol e estrona respectivamente, por meio do citocromo P450aro (aromatase). Estes estrógenos são interconversíveis, e o estradiol tem papel na modulação da secreção de gonadotrofinas (feed-back negativo com FSH e positivo com LH), sendo elemento pelo qual o folículo em crescimento sinaliza aos centros superiores. A indução da aromatase é feita pelo FSH, e esta etapa é o fator limitante do processo: mesmo na presença de excesso de substrato, pouco estrógeno será formado na ausência daquela gonadotrofina.
Inibina: esta proteína, sintetizada pelas células da granulosa, exerce feed-back negativo com o FSH. Quando a massa de células da granulosa dos ovários é adequada, o que depende em parte do número de folículos dos ovários, as sínteses de inibina e estradiol mantêm o FSH plasmático em níveis normais. Quando o número de folículos ovarianos diminui muito, o que ocorre próximo da menopausa, a diminuição de inibina e estradiol produz uma tendência ao aumento do FSH plasmático. Esta é a razão de se utilizar a dosagem plasmática de FSH como medida indireta da reserva ovariana.
 
 

O diálogo entre hipófise, hipotálamo e folículo antral

Das relações entre estas estruturas, mediadas principalmente por hormônios, é que acontecem as alterações periódicas no ciclo menstrual. As moléculas sinalizadoras de maior importância são o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH - gonadotropin releasing hormone) do hipotálamo, FSH e LH da hipófise, estradiol e inibina dos ovários (especialmente do folículo dominante). Se, por um lado, os ovários estão capacitados à produção de folículos, por outro as gonadotrofinas, moduladas pelo GnRH, alteram o crescimento folicular, criando os fenômenos de recrutamento, seleção e ovulação. A figura mostra as relações entre algumas das diferentes substâncias que interagem no ciclo menstrual.

GnRH, FSH, LH, estradiol e inibina: o GnRH, hormônio polipeptídeo sintetizado por células do núcleo arqueado do hipotálamo, atinge a hipófise através do sistema porte-hipofisário, onde estimula a síntese e secreção de gonadotrofinas. Sua secreção é pulsátil, com freqüência e amplitude variáveis durante o ciclo menstrual, o que acarreta alterações na secreção de FSH e LH pela hipófise. O LH atua predominantemente na teca, estimulando a síntese androgênica, enquanto o FSH estimula a síntese de estrógenos e inibina pela granulosa.
Sistema nervoso central e GnRH: a norepinefrina, por ação indireta, parece ter efeito estimulante sobre os neurônios secretores de GnRH. As endorfinas, sintetizadas no núcleo arqueado do hipotálamo (como o GnRH), têm ação inibidora sobre o hormônio, que é amplificada na presença de altas quantidades de estrógeno e progesterona. Além disso, parece exercer ação inibidora sobre os neurônios dopaminérgicos. A dopamina é secretada por neurônios que, por um lado, fazem sinapse com aqueles liberadores de GnRH e, por outro, secretam o neurotransmissor diretamente no sistema porta-hipofisário. A ação mais importante da dopamina, in vivo, parece se processar indiretamente através da estimulação dos neurônios secretores de endorfinas, o que faz prevalecer o efeito destas últimas sobre a secreção de GnRH (efeito inibitório). A dopamina é também considerado o principal inibidor da secreção de prolactina pela hipófise.
Prolactina: é secretada pelos lactotropos da hipófise, tem natureza proteica e é estimulante dos neurônios dopaminérgicos, que exercem ação inibidora sobre os lactotropos (feed-back negativo). O hormônio tireotrófico (TRH) exerce ação estimulante sobre os lactotropos, de modo que o aumento do TRH (hipotireoidismo) tem potencial para aumentar a secreção de prolactina. Na hiperprolactinemia, a maior estimulação dos neurônios dopaminérgicos produz inibição da secreção de GnRH (via endorfinas), podendo desencadear distúrbios menstruais vários por alteração, geralmente para baixo, das secreções de FSH e LH.
Estradiol: estimula os neurônios secretores de endorfinas e de dopamina no hipotálamo, ação potencializada pela progesterona. O efeito final é de inibição dos neurônios secretores de GnRH, reduzindo a secreção de gonadotrofinas pela hipófise (especialmente FSH). O estradiol, quando em concentrações elevadas, estimula preferencialmente a secreção de LH pela hipófise (pico de LH), fato que ocorre no período peri-ovulatório do ciclo menstrual, marcando o início da ovulação. Outra ação do estradiol é a estimulação do lactotropo hipofisário, produzindo uma hiperprolactinemia que, durante o ciclo menstrual normal, é transitória.
Inibina: sintetizada pelas células da granulosa dos folículos ovarianos, tem ação inibidora específica sobre o FSH, tanto na mulher quanto no homem (feed-back negativo). 


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