Imunologia/Imunidade - Citocinas
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Imunologia/Imunidade

Citocinas

25/07/2003

 

Dr. Pierre DESREUMAUX

1 - Classificação das Citocinas

Os progressos ocorridos nesses últimos anos em imunologia possibilitaram estabelecer o papel central dos linfócitos T na regulação da síntese das IgE. Foi elaborado um conceito funcional das células TH (T helpers = T auxiliares) no camundongo e hoje dedicamo-nos a classificar as células T em função do grupo de citocinas imuno-reguladoras que produzem.

Temos, assim, 5 grandes perfis, ou sejam, TH0, TH1, TH2, TH3 e TR1 caracterizados pela presença de citocinas precisas, essencialmente sintetizadas pelos linfócitos T.
O fenótipo dos linfócitos T pode igualmente predizer os perfis quanto às citocinas:

• A presença de marcadores de membrana CCR5 (receptores para as CXC-quimiocinas) e de LAK3 predizem perfis TH1 (IL-2 e IFNg).

• A presença de marcadores de membrana CCR3 (receptores para CC-quimiocinas) predizem perfis de citocinas TH2 (OL-4, IL-5, IL-13).

• Os perfis de citocinas TH3 são essencialmente caracterizados pelo TGFb.

• Os perfis TR1 são essencialmente caracterizados por uma taxa muito elevada de IL-10 e unicamente induzidos pelos linfócitos T CD4+.

• Os perfis das citocinas TH0 correspondem ao perfil TH1 e TH2. Pensa-se que a partir desses perfis TH0 existe uma dicotomia que se efetua seja no sentido de um perfil TH1, seja no sentido de um perfil TH2.

Os perfis TH1 estão essencialmente implicados na resposta imunológica celular caracterizada por um infiltrado rico em neutrófilos polinucleares e em macrófagos e pela formação de granulomas.

Os perfis TH2 estão implicados, essencialmente, nas respostas imunológicas alérgicas e são caracterizados por infiltrados ricos em eosinófilos e por aumento da síntese da IgE.

No entanto, existe um equilíbrio com sobreposição dos dois perfis, pois um perfil TH1 pode estar implicado em uma resposta alérgica e um perfil TH2 pode provocar a formação de granulomas.
O IL-12 e o IL-18, essencialmente sintetizados pelos macrófagos, são indutores dos perfis TR1. O IL-4 e o Bcl 6 intervêm no equilíbrio de TH1/TH2, provocando a transição para um perfil TH2. O IL-4 diminui a produção das citocinas TH1 e o IFNg diminui a produção das citocinas TH2.
O IL-10 e grandes quantidades de antígenos são os indutores dos perfis TH1 das citocinas.
A regulação dos perfis TH1/TH2 ainda é pouco conhecida. O papel de IL-4, por exemplo, pode ser contraditório: in vitro, o IL-4 acrescentado depois de estimulação celular diminui a produção de IFNg e portanto, do perfil TH1. Em compensação, acrescentado às células antes da estimulação, o IL-4 produz aumento do IFNg; tem, portanto, uma ação a favor do TH1.

Existe também um equilíbrio entre as citocinas inflamatórias (IL-1b, IL-8, TNFa) e as citocinas antiinflamatórias (antagonistas do receptor de IL-1, IL-10, TNFa). O IL-6 é, atualmente, considerado mais como uma citocina antiinflamatória. O IL-4 (perfil TH2) é mais difícil de classificar, pois pode ter funções inflamatórias e antiinflamatórias.
TGFb possui diversas isoformas (1,2,3) das quais algumas teriam uma ação inflamatória e outras ação antiinflamatória.

O papel do IL-10, considerado como citocina antiinflamatória, é bastante complexo. Os conhecimentos atuais mostram que promove a diminuição de IL-1b, IL-8 e de TNF, citocinas que, por sua vez, possuem ação positiva sobre a síntese de IL-10. Essa auto-regulação negativa aumenta a produção do antagonista para o receptor de IL-2 e diminui os perfis TH1, mas também os perfis TH2 (em baixas doses).
Utilizado em doses elevadas (superiores a 20mg/kg), o efeito de IL10 é pro-inflamatório.

Além dos grandes grupos que acabamos de citar, existem citocinas de baixo peso molecular implicadas no recrutamento das células no âmbito tecidual. Tratase das quimiocinas repartidas em 4 grupos.
Os dois mais importantes são as a quimiocinas ou CXC-quimiocinas e as b quimiocinas ou CC-quimiocinas. Essas diferentes quimiocinas exercem seu efeito após fixação sobre um receptor específico. As CXC-quimiocinas (IL-8, SDF1) estão essencialmente implicadas no recrutamento tecidual de polinucleares neutrófilos, das células T e das células NK. As CC-quimiocinas estão implicadas no recrutamento de macrófagos, mastócitos e eosinófilos com as 3CC-quimiocinas particularmente implicadas no recrutamento dos eosinófilos: MCP 4, RANTES, eotaxina 1-2.
Os perfis das citocinas TH1 ou TH2 tanto modulam a resposta inflamatória quanto a antiinnflamatória conforme o contexto e é difícil, hoje em dia, atribuirlhes um efeito isolado. Tais perfis também modulam a expressão das CXC-quimiocinas e das CC-quimiocinas com um provável aumento das CXC-quimiocinas quando há um perfil TH1 e aumento das CC-quimiocinas quando há um perfil TH2.

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