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Imunologia/Imunidade

Imunopatogênese da Doença Inflamatória Intestinal

25/07/2003

Imunopatogênese da Doença Inflamatória Intestinal:
O Papel das Citocinas e Interações das Células
Imunes-Enterócitos

SERGE DIONNE, FRANK M. RUEMMELE E ERNEST G. SEIDMAN


A doença de Crohn e a colite ulcerativa - entidades coletivamente designadas como doenças intestinais inflamatórias - são caracterizadas por inflamação intestinal recidiva crônica. Embora a etiologia e a patogênese de tais distúrbios permaneçam obscuros, as evidências disponíveis sugerem que a imunorregulação anormal da mucosa constitui o ponto central para o início e a perpetuação da inflamação [1].
O atual conceito da patogênese da Doença Inflamatória Intestinal é que os genes multifatoriais de susceptibilidade a doenças que permitem o desenvolvimento das lesões inflamatórias crônicas atuam de acordo com os fatores ambientais e como eventos ou agentes desencadeadores ainda indefinidos. A nossa compreensão de tais distúrbios tem se beneficiado enormemente do desenvolvimento de novos modelos de animais e dos recentes avanços na biologia celular e molecular. O "nocaute" de genes (Interleucina (IL)-2, IL-10) e os camundongos transgênicos (HLA-B27) só desenvolvem lesões semelhantes à Doença Inflamatória Intestinal em presença de flora intestinal normal do hospedeiro. Juntamente com as evidências clínicas de que a recidiva das doenças está relacionada com o contato com o conteúdo do lúmen intestinal, isto ressalta a importância de uma resposta imunológica anormal aos micróbios intestinais normais na patogênese de tais distúrbios.
Além dos genes de susceptibilidade a doenças e da flora intestinal, os fatores ambientais parecem desempenhar um importante papel. Estes fatores incluem uma permeabilidade intestinal aumentada, provavelmente um resultado de mais do que uma causa primária da inflamação intestinal. Fatores dietéticos, tais como os antígenos alimentares e a relativa proporção dos ácidos graxos essenciais w-3 para w-6, podem induzir respostas imunológicas anormais e uma produção excessiva de eicosanóides, respectivamente. As micobactérias e o vírus de sarampo são dois dos muitos agentes desencadeadores infecciosos que foram propostos, mas ainda não foi demonstrado que um patógeno particular esteja envolvido na perpetuação da Doença Inflamatória Intestinal.



Figura 1 - Etiopatogênese multifatorial na Doença Inflamatória Intestinal. Postula-se que, em um indivíduo geneticamente susceptível, os fatores ambientais que interagentes e a flora microbiana intestinal do hospedeiro - em presença de um evento desencadeador ainda não especificado - ativam uma resposta imunológica aberrante, cujo resultado é a inflamação intestinal crônica da Doença Inflamatória Intestinal.

Por outro lado, há evidências de que a imunorregulação defeituosa desempenha um importante papel na patogênese das doenças. Julga-se que a doença de Crohn é caracterizada, basicamente, por um perfil de citocina de célula Th1, enquanto que a colite ulcerativa tende a mostrar um padrão Th2. Em qualquer dos dois casos, acredita-se que um desequilíbrio na secreção de citocinas pró-inflamatórias (Interleucina [IL]-1, fator de necrose tumoral a [TNFa], IL-8, interferon g [IFNg], etc.) e citocinas anti-inflamatórias (IL-4, IL-10, etc.) esteja envolvido na patogênese da DII [2]. É provável que uma resposta imunológica anormal aos ativadores bacterianos presentes na flora do hospedeiro desempenhe um papel na indução desta resposta anormal em indivíduos geneticamente susceptíveis.
A destruição imunológica mediada do epitélio intestinal na Doença Inflamatória Intestinal resulta em grandes anormalidades funcionais, tais como a perda das capacidades absortivas normais e a secreção exagerada de eletrólitos e fluidos intestinais, manifestando-se, clinicamente, como má absorção e diarréia. A fim de compreender a patogênese das doenças inflamatórias intestinais, é essencial determinar os mecanismos moleculares envolvidos nestes distúrbios acionados por fatores imunológicos. Em zonas de inflamação aguda, uma taxa de apoptose celular epitelial intestinal aumentada foi encontrada, juntamente com a hiper-proliferação das células no compartimento de criptas. Foi mostrado que as citocinas, tais como TNFa e IFNg, modulam os trajetos de sinalização intracelular, resultando na proliferação aumentada (TNFa) ou diminuída (IFNg) de células de criptas imaturas. Por outro lado, o TNFa, bem como o ligando de FAS (abundantemente expresso nos linfócitos citotóxicos), são indutores potentes da apoptose enterócitos. Além disto, quando da estimulação, as células epiteliais intestinais produzem várias citocinas, quemocinas e moléculas superficiais que podem atuar como potentes fatores de atração para células inflamatórias. Portanto, acredita-se que o epitélio intestinal não é um figura inocente, passivamente danificado pelos mediadores de células imunológicas. Ao contrário, a interação intensiva entre as células epiteliais intestinais e as células imunológicas competentes tem importância crítica para manter e perpetuar o processo inflamatório crônico característico da Doença Inflamatória Intestinal.


Referências

  1. Sartor RB. Current concepts of the etiology and pathogenesis of ulcerative colitis and Crohn's disease. Gastroenterol Clin North Am 1995;24:475-507.
  2. MacDermot RP, Sanderson IR, Reinecker HC. The central role of chemokines (chemotactic cytokines) in the immunopathogenesis of ulcerative colitis and Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 1998;4:54-67.

    Nestlé


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