Endocrinologia/Glândulas - Estradiol e células cancerosas
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Endocrinologia/Glândulas

Estradiol e células cancerosas

14/09/2003

Estradiol

Os estrogênios ou hormônios estrogênicos são conhecidos como os hormônios femininos, isto porque estes se encontram em maior numero em mulheres que em homens. Estas moléculas estão diretamente relacionadas com o crescimento, desenvolvimento e comportamento (na puberdade) do homem, são também responsáveis pela regulação no ciclo reprodutivo (menstruação e gravidez) e afetam muitas outras partes do corpo humano tais como, ossos, pele, cérebro e etc..


O Estradiol é a molécula mais abundante e mais potente dos hormônios estrogênicos.

Dos estudos de hoje, os cientistas definem estrogênios como o material que estimula o crescimento de tecidos, devido a:
- Promoção da proliferação das células (síntese do DNA e divisão celular) nos órgãos sexuais femininos (útero e peito).
- Promoção do aumento do tamanho das células, como ocorre no peito feminino e nos músculos masculinos durante a puberdade.
- Iniciador da síntese de proteínas especificas.

Os estrogênios induzem tumores em animais de laboratórios e estão associados com o câncer da mama e do útero em humanos. Em relação ao papel que os estrogênios têm no desenvolvimento do câncer, podemos observar a formação dos aductos de DNA pelos metabólicos estrogênicos eletrofílicos reativos e a formação de espécies de oxigênio reativas devido aos estrogênios, o que leva a alterações indiretas do DNA, por ação desses agentes oxidantes.

Assim, temos um DNA geneticamente e genomicamente mutante devido aos estrogênios. Há vários tipos de alterações indiretas do DNA:

-Alterações que são causadas pela indução oxidante dos estrogênios, tais como as bases de DNA oxidadas e quebra das cadeias de DNA.

- Formação de aductos de DNA devido a aldeídos reativos, que provém de lípidos hidroperóxidos.

O Estradiol e os seus estrogênios sintéticos, também induzem a alterações numéricas estruturais dos cromossomos e muito tipo de mutações gênicas nas células, quer em meios de cultura, quer in vivo.

Nesta sociedade está provado que as causas de muitos dos tipos de cânceres, especialmente o da mama, do endométrio, do fígado, dos ovários e da próstata, estão diretamente ligados à exposição inadequada ou/e prolongada de hormônios endógenos ou sintéticos estrogênicos, porque aumentam a proliferação celular devido aos estrogênios, o que leva ao aumento da probabilidade de mutações ocorrerem durante a síntese de DNA. Deste modo, podemos concluir que os estrogênios e os hormônios naturais, como o Estradiol, devem ser considerados como cancerígenos e geneticamente tóxicos.

 

 

 

Reações de biossíntese de hormônios esteróides

A classe de hormônios esteróides sintetizada por um dado tipo de células depende dos receptores do hormônio, da sua resposta à estimulação do hormônio e do complemento enzimático expresso geneticamente. No caso do estradiol, o hormônio peptídico responsável pela estimulação da sua síntese é o FSH (Follicle Stimulating Hormone). A primeira reação, a conversão do colesterol em esteróides C18, C19 e C21, envolve a clivagem de um grupo de 6 carbonos do colesterol e este é o passo principal, regulador e determinante da velocidade da reação de biossíntese de esteróides.

 

 

O sistema enzimático que cataliza a reação de clivagem é conhecido por desmolase e pode ser encontrado na mitocôndria de células produtoras de esteróides. A desmolase mitocondrial é um sistema enzimático complexo, sendo constituído pelo citocromo P450 e adrenadoxina (um agente redutor do P450). A atividade de cada um destes componentes aumenta através de processos dependentes da cAMP e da PKA. Primeiramente, a cAMP estimula a PKA, levando à fosforilação de uma colesteril-éster esterase e gerando elevadas concentrações de colesterol, que é o substrato da desmolase. Seguidamente, dá-se a regulação em longo prazo no gene para a desmolase. Este gene contém um elemento regulador da cAMP (CRE) que se liga à cAMP e aumenta o nível da transcrição do RNA da desmolase, levando assim a uma grande concentração da enzima. Finalmente, o colesterol é um regulador por feedback negativo da atividade da HMG CoA reductase. Então, quando o colesterol citosólico se esgota, surge uma nova síntese do colesterol que é estimulada pela libertação da HMG CoA redutase da restrição do seu feedback. Subseqüentemente para a atividade da desmolase, a pregnenolona move-se para o citosol, onde o futuro processo depende da célula (tecido) considerada.

 

 

Síntese do Estradiol a partir da Androste-1,4-dieno-3,17-diona

O estradiol é o hormônio esteróide estrogênico mais importante e um intermediário chave na síntese industrial de outros estrogênios e de vários 19-noresteróides hormonais (tais como progestagenes e anabolizantes). O estradiol ou os seus ésteres são os ingredientes ativos em dezenas de preparações medicinais e um ainda maior número de drogas de esteróides incluem os vários 19-noresteróides, sintetizados a partir do estradiol. A produção mundial do estradiol e da estrona (estrogênios inter-relacionados quimicamente) perfaz muitas centenas de quilogramas por ano. Presentemente, a síntese industrial do estradiol ou da estrona serve-se da androste-1,4-dieno-3,17-diona (ADD) como material de partida. A ADD é conseguida por transformação microbiológica de esteróis, tais como o b-sitosterol e o colesterol. 

Um método mais recente que surgiu para a síntese do estradiol consiste na aromatização do anel A da androste-1,4-dieno-3,17-diona (ADD). Primeiramente, faz-se a redução da ADD para o dienol correspondente, através do hidreto bis-(2-metoxietoxi) alumínio de sódio (Red-Al) e seguidamente, faz-se a desprotonação C,O no recente anel A formado, através de n-butillítio. Esta desprotonação resulta na expulsão espontânea do grupo 19-metil e na formação do estradiol com um rendimento total de 83-85%.

 

 

Figura 2 - Os estrogênios naturais, tais como o estradiol, refletem os seus efeitos celulares, alterando a expressão de determinados genes nas células alvo. O estradiol é solúvel nos lípidos que constituem a membrana que envolve as células e o seu núcleo, de modo que o hormônio passa facilmente para o núcleo. Uma vez lá dentro, o estradiol liga-se a um receptor de estrogênio, uma proteína dissolvida no meio aquoso nuclear. O estradiol se fixa num local específico do receptor, tal como o efeito chave-fechadura. Apesar do estradiol poder penetrar em muitos tipos de células, só aquelas com receptores de estrogênio podem responder à sua presença. Dois receptores ocupados juntam-se para formar um dímero, que depois se liga a um centro regulador chamado elemento de resposta ao estrogênio, ou ERE, num gene. O ERE está localizado por entre os genes do promotor. As moléculas do receptor ocupado e dimerizado interatuam com proteínas associadas com fatores da transcrição que estão relacionados com o promotor e, por isso, com a regulação da expressão genética. Em alguns casos, a expressão genética pode ser suprimida quando os estrogênios se ligam ao receptor.

As células cancerosas são "imortais". São células que perderam os seus mecanismos de restrição de crescimento e por isso multiplicam-se sem controle. Isto resulta da alteração do DNA celular ou do material genético, que pode ser um defeito hereditário. Normalmente, as mutações genéticas são causadas por radicais livres que provocam alterações. Quando o DNA ou o material genético está envolvido em reações de radicais livres, podem ocorrer mutações ou alterações genéticas. As reações em cadeia de radicais livres são interrompidas por antioxidantes. Esta é uma das razões porque os antioxidantes são importantes para a prevenção do câncer. Algumas das fontes de radicais livres são: o metabolismo normal (os radicais livres são produzidos no processo celular normal de produção de energia), toxinas ambientais, fumaça de cigarro, álcool, oxigênio radicalar em contato com os tecidos, elevados níveis de açúcar no sangue, consumo de alimentos queimados, e várias doenças. Quando as nossas defesas antioxidantes são adequadas, este estrago por radicais livres é reparado sem grandes conseqüências. Contudo, se as nossas reservas antioxidantes estão esgotadas e os estragos do DNA não são reparados dentro de poucas horas, podem-se iniciar as alterações cancerígenas celulares. É importante notar que os antioxidantes funcionam como uma equipe: quando um se torna oxidado por um radical livre, pode ser regenerado para uma forma antioxidante ativa nova, através de um outro antioxidante. Esta é a relação partilhada entre as vitaminas C e E. Também importante é o fato de que diferentes antioxidantes são ativos contra diferentes radicais livres e atuam em partes diferentes da célula. Alguns dos mais importantes antioxidantes são a vitamina C, a vitamina E, tocotrienóis, o selênio, os carotenóides, glutationa reduzida, flavonóides, a coenzima Q10 e a melatonina. Deve-se, portanto procurar ter uma nutrição antioxidante, ou seja, uma dieta rica em plantas. Existem muitos compostos diferentes nas frutas, vegetais, avelãs, sementes, legumes e grãos que transmitem atividade antioxidante. Esta é uma das razões porque dietas baseadas em plantas estão associadas à boa saúde, incluindo riscos reduzidos de câncer.

O estradiol, como hormônio sexual, quando produzido em excesso e na forma oxidada (esta forma surge pelos processos oxidantes naturais dentro das células), torna-se cancerígeno e revela-se muitas vezes sob a forma de câncer da mama, nos ovários ou no útero.

 

 

 

 

De que forma pode o nosso modo de vida contribuir para o risco de câncer da mama?


Existem tipos de toxinas em compostos sintetizados pelo homem, conhecidos como xenobióticos que contaminam os alimentos, a água e o ar. Muitos destes xenobióticos são carcinogênicos e muitos têm também atividade estrogênica. Quando os xenobióticos entram no corpo por ingestão, inalação ou através da pele, é feita uma tentativa para desintoxicar esses compostos e eliminá-los do corpo. O nosso sistema de desintoxicação não é totalmente eficiente e por isso, algumas toxinas permanecem na circulação sangüínea. Aquelas que são solúveis nas gorduras ficam como reservas dos tecidos lipídicos e permanecem lá indefinidamente. A mama tem uma grande concentração de tecidos gordurosos e por isso é suscetível de concentrar em si muitas toxinas.

Um mecanismo de iniciação à carcinogênese por fontes ambientais é através da produção de radicais livres, que danificam o DNA ou o material genético, resultando numa mutação.

Outro modo como os xenobióticos podem contribuir para o câncer de mama é através da estimulação dos efeitos do hormônio reprodutivo estrogênio. O estrogênio estimula o crescimento do tecido da mama e isto inclui as células de câncer que lá estiverem. Assim, o estrogênio é muitas vezes um grande estímulo para o crescimento e proliferação do câncer da mama. Os ovários são responsáveis pela produção de dois terços do estrogênio produzido por uma mulher em idade pré-menopausa. Nos nossos dias, uma mulher não só tem de contar com o seu nível natural de estrogênio, mas também com o tratamento de substituição do estrogênio na menopausa, mais o estrogênio extra provindo do ambiente (xenoestrogênios). A ligação entre o estrogênio e o câncer de mama é baseada no fato de mulheres com maior densidade óssea também terem maior incidência de câncer de mama. Grandes concentrações de estrogênio aumentam a massa óssea e pode também aumentar o câncer de mama. Se as mulheres sempre produziram estrogênio, por que razão este aumento dramático de casos de cânceres de mama em nossos dias? Não só os xenoestrogênios (toxinas ambientais) e os tratamentos de substituição terapêutica podem ser fatores, mas também temos de ter em conta que as mulheres estão produzindo cada vez mais estrogênio natural ao longo das suas vidas. Por cada ciclo menstrual, há uma exposição a elevados níveis de estrogênio. As mulheres de hoje começam a ovular mais cedo e têm menos filhos, do que resulta uma maior exposição ao estrogênio e seus efeitos inerentes, durante um tempo de vida que também tende a cada vez ser maior.

Uma outra fonte de exposição ao estrogênio é a carne de vaca e o leite comercial. O gado é criado com pílulas de estradiol para engordar. Relembre-se que o estradiol é a forma mais cancerígena do estrogênio. Para reduzir a exposição a fontes alimentares contaminadas com xenoestrogênios, reforça-se a necessidade de escolhermos uma alimentação saudável, rica em vegetais.

Para evitar o risco de excesso dos níveis de estradiol no organismo provocados por tratamentos de substituição terapêutica com estradiol, ou progesterona sintética, pode-se usar estriol e progesterona natural que até podem reduzir o risco de câncer de mama. Estes dois últimos hormônios podem, portanto ser usados na substituição hormonal na menopausa, com muito maior segurança e menos efeitos secundários.

Há muitos fatores do nosso estilo de vida que podem influenciar a produção de estrogênio no organismo. A obesidade, por exemplo, aumenta a conversão de hormônios adrenais em estrogênio. O exercício físico baixa os níveis de estrogênio. O consumo de álcool aumenta os níveis de estrogênio. Uma dieta rica em fibras reduz os níveis de estrogênio por eliminação do mesmo através das fezes.

Os linhanos, compostos que se encontram em elevadas concentrações em sementes de linho, reduz a atividade estrogênica do corpo de outra maneira: os linhanos estimulam o fígado a produzir o hormônio sexual ligante globulina. Este hormônio liga-se ao estrogênio e reduz os níveis de estrogênio livre na circulação. Só o estrogênio livre é que é ativo biologicamente e capaz de contribuir para o câncer de mama. Os linhanos também têm ação antioxidante, diminuindo a formação carcinogênica no corpo e, além disso, tem sido demonstrado em estudos de cultura de células, que os linhanos reduzem o crescimento de células sensíveis ao câncer da mama e à angiogênese.

 

 

 

Processo de desintoxicação do organismo

O processo de desintoxicação do corpo envolve normalmente dois passos. O primeiro passo, referido como a fase 1, envolve a alteração química das substâncias envolvidas, para que seja mais fácil o organismo lidar com elas. O segundo passo, ou fase 2 envolve a ligação da toxina parcialmente transformada a um de vários compostos, de modo a tornar a toxina solúvel em água. Isto permite a eliminação total da toxina do corpo. Um fato importante do sistema de desintoxicação do corpo, é que a toxina parcialmente transformada resultante da modificação da fase 1 é muito mais carcinogênica do que era antes do corpo atuar sobre ela! Quando a fase 2 está a funcionar a par da fase 1, as toxinas parcialmente transformadas da fase 1 são eliminadas do corpo e tudo fica bem. Mas na vida real, nem sempre isto acontece. Outro fato importante acerca da fase 1 é que a sua atividade produz radicais livres. Quando o corpo está exposto a muitas toxinas, pode haver um grande aumento de produção de radicais livres que pode exceder a capacidade do sistema antioxidante de defesa do organismo. Nestas condições, a danificação do material genético torna-se mais provável, bem como a iniciação de mudanças malignas nas células.

 

Metabolismo do estrogênio

O metabolismo do estrogênio no interior do organismo é um assunto complexo. O estrogênio é desintoxicado ou eliminado através da fase 1 e dois caminhos específicos da fase 2: a sulfação e a glucuronidação (fase 1 e 2 referidas anteriormente). A sulfação envolve conjugação do estrogênio com sulfato e a glucuronidação refere-se à ligação do estrogênio com glucuronida. A sulfação e a glucuronidação também processam outras toxinas. Se a fase 1 está com baixa atividade, vamos ter mais estrogênio retido na circulação. Se a fase 1 estiver com uma atividade normal ou até exagerada e a fase 2 estiver lenta, vamos ter mais formas carcinogênicas do estrogênio a permanecerem na circulação.
Uma vez que o estrogênio é processado na fase 2, é excretado na bíle e na urina. A bíle passa pelos intestinos para eliminação pelas fezes. Há uma enzima no organismo chamada beta-glucuronidase. Quando a atividade desta enzima é elevada, resulta na libertação de muito estrogênio e toxinas, que podem depois voltar à circulação pelo corpo. Beta-glucuronidase também aumenta a carcinogenicidade de certos compostos. Esta enzima é estimulada por ingerirmos carne e gordura animal e é suprimida se consumirmos fibras. Há também um suplemento chamado calcium D-glucarato, que não só inibe a beta-glucuronidase, mas também aumenta a atividade da via da glucuronidação da fase 2, conseguindo-se que mais estrogênio e toxinas sejam eliminados do corpo. O calcium D-glucarato tem sido encontrado em organismos animais para diminuir os níveis de estradiol e inibir a iniciação, promoção e progressão de câncer. Mesmo depois da exposição ao câncer, verificou-se que o calcium D-glucarato diminui a formação de câncer da mama. É importante compreender que é o glucarato, e não o cálcio, o responsável por estes efeitos. O calcium D-glucarato é um suplemento relevante na prevenção do câncer de mama.

Muitos outros compostos estão envolvidos na desintoxicação e eliminação do estrogênio: muitos minerais, vitaminas, ácidos graxos, aminoácidos, carboidratos e vários fitonutrientes, incluindo os que se encontram nos vegetais crucíferos. Por esta razão, é importante consumir muitos brócolos, couve-flor e couves.

 

 

 

Outros Estrogênios 

Como já vimos os estrogênios podem ser fonte de câncer de mama e do útero, devido ao papel oxidante do metabolismo dos estrogênios. Outro tipo de estrogênio também cancerígeno, como o Estradiol, é o estrogênio Catecol. Esta molécula atua no receptor do estrogênio. Como conseqüência das oxidações o Catecol dá origem a quinonas reativas capazes de formar aductos diretamente com as purinas e glutatinonas do DNA e no ciclo redox gerar espécies de oxigênios reativos que causam alterações oxidativas no DNA. Estudos recentes descobriram que o polimorfismo e a baixa atividade da Catecol-o-metiltransferease, a enzima responsável pela inibição do estrogênio Catecol, está diretamente relacionados com o aumento do risco do desenvolvimento do câncer da mama.

Mas nem todos os estrogênios são cancerígenos. Existe a 2-hidroxi-estrona que além de ser não-carcinogênica, é anticarcinogênica. Os níveis deste hormônio são aumentados através de uma nutrição rica em brócolos, porque estes contêm um nutriente chamado diendolmetano (DIM). A DIM também é conhecida por Indolplex. Este composto deverá ser prescrito a pacientes com câncer de mama e com outros cânceres de ordem hormonal, tais como o câncer de próstata, assim como outras doenças de desarranjos hormonais tais como a doença fibrocística da mama e miomas uterinos.

 

Referências Bibliográficas

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Faculdade de Ciências e Tecnologia - Universidade Nova de Lisboa


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