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Antienvelhecimento/Longevidade

A Busca pela pílula da inteligência

10/10/2003

DROGAS QUE MELHORAM A MEMÓRIA E O DESEMPENHO COGNITIVO ESTÃO LONGE DE SER APROVADAS, MAS SUAS IMPLICAÇÕES SOCIAIS JÁ DESPERTAM DEBATES ACIRRADOS.

Por Stephen S. Hall

Numa tarde de inverno, Tim Tully e eu estávamos no laboratório da Helicon Therapeutics pensando em como seria o futuro da memória e da cognição humanas - ou pelo menos, numa versão plausível para esse futuro. Do lado de fora, uma inesperada tempestade de neve açoitava a paisagem de Long Island. O fato de falarmos sobre o futuro nos remetia ao passado, aos invernos de nossa infância no Meio-Oeste, muitos anos antes. A força com que essas lembranças permanecem - os processos biológicos que gravaram e preservaram essas memórias no nosso cérebro - se encontra no cerne de uma revolução incipiente na neurofarmacologia que hoje se alastra por pequenos laboratórios, relativamente desconhecidos, como este em Farmingdale, Nova York.

Tully, um neurocientista do Laboratório Cold Spring Harbor Laboratory e fundador da Helicon, é um dos principais protagonistas na corrida para o desenvolvimento de uma nova classe de drogas que pode melhorar a memória em casos de incapacitação - drogas que surgem de uma compreensão, cada vez mais sofisticada, da parte molecular e mecanicista que faz com que nos lembremos de tudo, desde tempestades de neve há mais de 30 anos, até onde colocamos as chaves do carro meia hora atrás.

Infelizmente, é a natureza da ciência contemporânea (e conseqüentemente o comércio e a bioética) que temos de evocar para projetar o futuro da cognição humana e a sua manipulação farmacológica, enquanto observamos o comportamento de um camundongo dopado vagando dentro de uma caixa com labirintos. Assim, lá estávamos nós, olhando distraidamente para o vídeo que Tully exibia no seu laptop, e observando um pequeno roedor castanho entrar num ambiente fechado e começar a explorar com passinhos rápidos um cenário experimental conhecido como Treinamento de Reconhecimento de Objetos. Um dia antes, explicou Tully, o camundongo havia sido colocado nessa mesma caixa contendo dois objetos estranhos em forma de maçaneta, cada um com uma identificação olfativa, tátil, além de outros sinais sensoriais próprios. Quando deixamos um camundongo explorar um ambiente como esse durante 15 minutos, prossegue Tully, ele se lembrará de tudo tão bem, que, no dia seguinte, perceberá imediatamente qualquer mudança. Mas, um camundongo que explora um ambiente durante apenas três minutos e meio geralmente não tem tempo suficiente para armazenar detalhes da cena na memória de longo prazo.

O camundongo do filme tinha tido somente três minutos e meio de treinamento, mas havia recebido um coadjuvante farmacológico, e era isso que Tully queria me mostrar. Como um locutor narrando um evento esportivo, ele descrevia a cena quando, de repente, o bichinho parou, dando atenção excessiva ao novo objeto. "Veja, lá vai ele", disse Tully. "Ele está rodeando o objeto... Agora está escalando o topo da maçaneta, sem se importar com o outro objeto." De fato, o camundongo farejava, dava voltas e tornava a subir no objeto novo por todos os lados, ignorando o segundo objeto - explorado no dia anterior.



Para mostrar esse grau de curiosidade, o camundongo tinha de se lembrar do que havia na caixa um dia antes, o que exige a formação de uma memória de longo prazo. Embora anos de experimentos comportamentais tenham estabelecido que os ratos normalmente não se lembram das mudanças no ambiente depois de uma exposição prévia tão curta, aquele se lembrou. Isso porque ele havia recebido uma droga estimulante da memória conhecida como Creb (cyclic response element binding), que a Helicon espera testar em humanos, talvez até o fim do ano. "Mostramos que vários compostos poderão aumentar a capacidade de um camundongo normal se lembrar dessa tarefa", disse Tully. "E para fazer disso realidade, e não uma hipótese, precisamos mostrar que também funciona em humanos."

Atualmente, camundongos inteligentes e ratos treinados estão sendo usados como chamariz para uma nova farmacologia: drogas que podem aumentar a cognição humana, melhorar a memória dos portadores de doenças neurodegenerativas ou idosos, e talvez até reestruturar os circuitos formadores da memória em vítimas de acidentes vasculares cerebrais (derrames) ou pessoas mentalmente retardadas. O mercado potencial para estes produtos é vastíssimo. Como Tully e qualquer outro grande executivo da biotecnologia e farmacologia sabem, há 4 milhões de norte-americanos com o mal de Alzheimer, outros 12 milhões numa condição chamada de incapacidade cognitiva leve, geralmente considerada prenúncio de Alzheimer. Além disso, há aproximadamente 76 milhões de pessoas com mais de 50 anos nos Estados Unidos e muitas delas podem preencher os requisitos do que a Food and Drug Administration (FDA) vem chamando mais recentemente de perda de memória associada à idade, uma forma de esquecimento leve. A julgar pelas vendas de produtos fitoterápicos, como o ginkgo biloba, os consumidores não estão querendo esperar a aprovação da droga. As vendas de gingko biloba ultrapassam 1 bilhão de dólares por ano nos Estados Unidos, mesmo sendo controvertidas as evidências científicas de que o suplemento de fato melhore a memória (ver As Controvérsias do Gingko biloba, SCIENTIFIC AMERICAN BRASIL, junho 2003). Na Alemanha, as vendas excedem as de todas as drogas inibidoras da cetilcolinesterase usadas para retardar a perda de memória de pacientes com Alzheimer.

Apesar do incessante alarde da mídia sobre a revolução que está por vir, anunciada como "Viagra para o cérebro", as pílulas da inteligência ainda não estão disponíveis. A Cortex, de Irvine, Califórnia, desenvolveu um tipo de droga para melhorar a memória, chamada ampaquina, que a empresa acredita aumentar a energia do neurotransmissor glutamato. Essas drogas foram aprovadas na fase I dos testes de segurança e no momento estão sendo submetidas aos testes da fase II (testes de pequena escala para comprovar sua eficácia) contra o Alzheimer, incapacidade cognitiva leve e esquizofrenia. Estes testes preliminares estão levando a cabo uma odisséia, iniciada na metade dos anos 80, sem nenhuma perspectiva definida em vista.

Mas as coisas começam a esquentar. A Memory Pharmaceuticals em Montvale, Nova Jersey, que está comercializando a pesquisa do vencedor do Prêmio Nobel, Eric R. Kandel, da Columbia University, fez os testes iniciais de sua primeira droga para melhorar a memória em humanos no início de 2003. Tully acredita que a droga da Helicon, que está na liderança, deve entrar em testes antes de 2004. A Axonyx, de Nova York, tem se concentrado na fenserina (um potente inibidor da acetilcolinesterase) para tratar de pacientes com Alzheimer. A empresa começou a fazer os testes avançados em junho. O neurocientista Joe Z. Tsien, da Princeton University, que causou enorme rebuliço em 1999 com a criação de um camundongo geneticamente modificado para ampliar a inteligência, chamado Doogie, assessorou uma empresa de biotecnologia instalada em San Francisco, Califórnia, a Eureka! Pharmaceuticals, que está colaborando com cientistas de Xangai na busca de drogas capazes de misturar a genética moderna com a medicina fitoterápica milenar da China. Ele ainda tem dúvidas sobre quando essa revolução comercial começará. "Eu me surpreenderia se qualquer uma dessas drogas viesse a ser adotada clinicamente e se tornasse mais uma droga em breve", prediz Tsien, "especialmente uma droga sem efeitos colaterais."

Embora a maior parte dessa nova geração de drogas ainda esteja longe de aprovação para uso clínico, seu impacto social já é sentido. Especialistas em bioética vêm trabalhando na avaliação dos perigos sociais que a melhoria da memória poderá oferecer, particularmente sobre seu uso potencial como drogas da moda. O filósofo Leon R. Kass, chefe do Conselho de Bioética escreveu recentemente: "Nestas áreas da vida humana, onde a excelência tem sido obtida pela disciplina e esforço, a conquista de resultados com uso de drogas, engenharia genética ou implantes parece 'ardilosa'".

Mas o uso de drogas potentes como estimuladores cognitivos tem sempre acompanhado os hábitos humanos, desde que as pessoas começaram a tomar café. Cerca de 50 anos atrás a prática obteve uma aura mais farmacológica quando adultos normais saudáveis descobriram que as anfetaminas poderiam aumentar os períodos de alerta. Se, como prevêem alguns, os novos estimuladores cognitivos se destinarem a replicar o padrão do Viagra e se tornarem drogas da moda, como isso vai acontecer, e como o seu uso irá se difundir? Uma resposta possível pode estar numa geração anterior de drogas já aprovadas, que aumentam a cognição - o metilfenidato (Ritalin) indicado para a atenção, o donepezil para o Alzheimer e o modafinil, prescrito para a narcolepsia. Essas drogas já são consumidas por adultos normais que querem melhorar sua percepção e desempenho mentais. Os usuários acreditam piamente que essas drogas melhorem o desempenho cognitivo, embora praticamente nenhuma pesquisa ateste isso. Algumas sugerem que não superam uma droga encontrada na maioria das mesas do café da manhã.

As Restrições à Cafeína

A melhora cognitiva tem sido alvo de pesquisas militares há muito tempo. No Walter Reed Army Institute of Research, Nancy Jo Wesensten trabalha com produtos farmacêuticos que podem melhorar o estado de alerta (e conseqüentemente o desempenho nos campos de batalha) de soldados que sofrem de intensa privação do sono. Em junho de 1998, enquanto participava de um encontro de pesquisadores do sono, Wesensten parou no estande da Cephalon, uma empresa de biotecnologia sediada em West Chester, Pensilvânia, e iniciou uma conversa com um de seus representantes comerciais.

Nessa época a Cephalon estava para receber a aprovação da FDA de uma droga com o nome genérico de modafinil. Comercializada como Provigil, este produto é usado no tratamento da narcolepsia, a profunda sonolência diurna que aflige cerca de 125 mil norte-americanos. Evidentemente, o modafinil seria um óbvio candidato a ser testado pelo exército norte-americano no tratamento para a privação do sono - de tal forma que Wesensten foi convidada a se reunir com executivos da empresa para discutir detalhes de seu trabalho. Finalmente a Cephalon concordou em fornecer o modafinil para as pesquisas do exército.
 

Tim Tully, do Cold Spring Harbor Laboratory e da Helicon Therapeutics, mostra um camundongo usado em testes para melhorar a memória.

Isso foi há mais de cinco anos. Em dezembro de 1998 a FDA aprovou a venda do modafinil nos Estados Unidos para o tratamento da narcolepsia, e a Cephalon vende hoje, cerca de US$ 200 milhões da droga por ano. Isso representa uma grande quantidade de medicação para a narcolepsia - mais que a população norte-americana de narcolépticos poderia consumir, suspeitam muitos observadores. "Há uma enorme quantidade usada sem autorização de psiquiatras para melhorar o humor", diz Helene Emsellem, que dirige o Center for Sleep and Wake Disorders, em Chevy Chase, Maryland.
Na verdade, o modafinil é utilizado para tratar a depressão, esclerose múltipla e vários outros distúrbios associados à fadiga. Há relatos de que médicos estão sendo bombardeados por pessoas saudáveis solicitando receitas de modafinil como estimulante cognitivo que os faça dormir menos, trabalhar e se divertir mais. Um acadêmico, pesquisador do sono muito conhecido, me confidenciou: "As pessoas estão me dizendo que conseguem se concentrar mais, incluindo alguns dos meus colegas". A Cephalon vem realizando testes clínicos com o Provigil no tratamento de distúrbios adicionais de sonolência excessiva - resultante, por exemplo, de sono interrompido (causado por apnéia do sono) ou pelo "desalinhamento circadiano" provocado pela jornada noturna de trabalhadores como os operários de fábricas e motoristas de caminhão.

Isso nos remete de volta aos estudos de Wesensten no centro do sono Walter Reed. "Nós estávamos particularmente interessados em saber se o modafinil tem qualquer vantagem sobre a cafeína, muito boa para reverter os efeitos da privação do sono ou desempenho cognitivo. Além de ser amplamente disponível, não precisa de receita e tem poucos efeitos colaterais", disse ela. "Será que haveria então alguma vantagem em usar o modafinil em vez da cafeína?" Wesensten e seus colegas organizaram um estudo aleatório duplo-cego com a administração de placebo, no qual 50 voluntários foram mantidos acordados durante 54 horas consecutivas. Depois de cerca de 40 horas, os indivíduos receberam placebo ou 600 miligramas de cafeína (uma dose forte, equivalente a cerca de seis xícaras de café) ou uma de três possíveis doses de modafinil (100 miligramas, 200 miligramas, ou 400 miligramas). Depois foram submetidos a uma bateria de testes para avaliar as funções cognitivas e os efeitos colaterais.

Qual o resultado? A dose mais alta de modafinil, de 400 miligramas, eliminou a fadiga e restaurou o desempenho cognitivo aos níveis normais - mas a cafeína também. Os efeitos colaterais relatados do modafinil foram muito baixos - bem como os da cafeína. "O que concluímos", disse Wesensten, "foi que não pareceu haver nenhuma vantagem em usar o modafinil no lugar da cafeína. O modafinil não tinha nenhuma vantagem. As duas drogas se comportaram de forma muito similar."



A Força Aérea norte-americana também tem realizado experimentos com drogas que melhoram o estado de alerta de pessoal militar fatigado, particularmente em relação a pilotos em missão operacional. A Força Aérea permitia que os pilotos utilizassem anfetaminas chamadas de "go pill", já na época da Segunda Guerra Mundial, de acordo com John A. Caldwell, especialista em distúrbios do sono da Força Aérea que conduziu esses experimentos nos últimos 10 anos. "Meu objetivo principal não é aumentar o desempenho cognitivo", disse ele numa entrevista, "mas manter os excelentes níveis de desempenho entre os nossos militares."

Começando em 1993, Caldwell realizou testes aleatórios duplo-cego mostrando que a dextroanfetamina eliminava as quedas de desempenho dos pilotos, homens ou mulheres, sem dormir durante 40 horas consecutivas. Alguns dos estudos foram realizados em simuladores de vôo de helicóptero, mas depois foram replicados em aeronaves reais. Mais recentemente Caldwell testou o modafinil em comparação com a dextroanfetamina em pilotos privados do sono, mostrando que a droga da narcolepsia superou a fatiga e manteve o desempenho cognitivo, embora alguns indivíduos tenham tido náuseas semelhantes ao enjôo do movimento, dentro do simulador. "Em última análise, eu acredito que há lugar para o modafinil", diz Caldwell. "Não me surpreenderia se ele fosse aprovado para consumo dentro de um ano. Mas eu não acredito que ele possa vir a substituir nossa atual 'go pill'. Temos 50 anos de experiência operacional e toneladas de pesquisas de laboratório com a dextroanfetamina. Ainda não chegamos lá com o modafinil."

COMO ALGUMAS DROGAS FUNCIONARIAM


ALGUMAS DROGAS PARA A MEMÓRIA em estudo afetam dois processos que podem entrar em funcionamento quando a memória codifica lembranças de longo prazo: a despolarização da membrana e ativação da proteína Creb. A despolarização pode ocorrer depois que a liberação do neurotransmissor excitador glutamato nas sinapses (ponto de contato entre duas células nervosas) estimula os receptores Ampa das células receptoras. A despolarização, quando ocorre, ajuda outra proteína da superfície, o receptor NMDA, a responder ao glutamato. O receptor reage ativando o caminho da Creb dentro das células - uma série de interações moleculares que incluem a produção de uma molécula chamada de AMP cíclica, que por sua vez ativa a proteína Creb. (As setas interrompidas indicam que alguns passos foram omitidos para efeito de simplificação.) Este último passo é fundamental: a Creb ativada ajuda a acionar genes cujos produtos protéicos intensificam as sinapses recém-ativadas.
Algumas drogas que estão sendo pesquisadas têm por meta acelerar o armazenamento na memória, amplificando a resposta da AMPA ao glutamato, e facilitando assim a despolarização. Outros compostos pretendem aumentar o suprimento celular da Creb ativa - por exemplo, inibindo uma enzima (fosfodiesterase) que normalmente degrada a AMP cíclica necessária para a ativação da Creb.

  RESUMO/ Uma Admirável Nova Farmacologia
  Uma revolução iniciada recentemente na neurofarmacologia poderá oferecer drogas capazes de melhorar a performance de pessoas com a memória debilitada devido a doenças ou envelhecimento e aumentar a percepção cognitiva em casos de fadiga.

O uso indiscriminado desses estimulantes cognitivos pode permitir que pessoas normais durmam menos, trabalhem e se divirtam mais.

Embora a maior parte dessas drogas esteja longe de ser aprovada para uso terapêutico, seus prováveis impactos sociais já estão sendo discutidos por bioéticos preocupados com suas ameaças potenciais.

Um Halo de Pó

Mesmo assim, a pesquisa com o modafinil destaca um paradoxo no debate ético sobre a melhoria cognitiva. A Defense Advanced Research Projects Agency (Darpa) tem financiado várias pesquisas, básica e aplicada, buscando caminhos para melhorar o desempenho cognitivo do seu pessoal. O programa de Desempenho Assistido Contínuo da Darpa vem financiando pesquisas pré-clínicas com a droga ampaquina da Cortex, por exemplo. Assim, enquanto membros de uma parte do governo, o painel de bioética do Presidente George W. Bush, apóiam o uso de drogas por pessoas saudáveis para melhorar o desempenho cognitivo de forma velada, outro ramo, os militares, têm explorado agressivamente a capacidade de novos agentes farmacológicos para aumentar a vigília e o desempenho cognitivo em indivíduos fatigados mas essencialmente normais - de um pequeno pulo a um salto para a melhoria cognitiva de civis.


O modafinil é o mais novo estimulante cognitivo capaz de criar adeptos entre pessoas saudáveis. Há uma literatura mínima, para não dizer até um certo mito, em torno do uso do Ritalin como um coadjuvante nos estudos para alunos dos cursos médio e universitário. O Ritalin, produzido pela Novartis, normalmente é indicado para crianças com transtornos de hiperatividade com déficit de atenção. Mas relatos evidenciam que entre estudantes e homens de negócios há adeptos do Ritalin. Vários alunos de uma famosa escola preparatória da Costa Leste norte-americana disseram que o Ritalin, utilizado como facilitador dos estudos, era tão comum que os alunos de vez em quando ostentavam um círculo de pó em torno das narinas depois de aspirar a droga. O hábito se espalhou entre os alunos. "Ele está diante de nós", confirmou Eric Heiligenstein, diretor clínico de psiquiatria da University of Wisconsin Health Services. "Está acessível, se você quiser usá-lo." Embora a quantidade de Ritalin consumido pelos estudantes universitários seja quase impossível de quantificar, Heiligenstein afirma que o número de usuários pesados é "muito pequeno", embora supere os que utilizam modafinil, porque o Ritalin está "disponível, é relativamente barato e tem um perfil bastante seguro".

Entre os esparsos resultados sobre os efeitos dessas drogas na saúde das pessoas, pelo menos um estudo sugere que um tratamento de demência de longa duração melhore as funções cognitivas em pessoas normais. Em julho de 2002, Jerome A. Yesavage da Stanford University, Peter J. Whitehouse da Case Western Reserve University e seus colegas publicaram um estudo na revista Neurology avaliando o impacto do donepezil no desempenho de pilotos. O donepezil, comercializado como Aricept, é uma das muitas drogas aprovadas pela FDA para diminuir a perda progressiva de memória que atinge pacientes com a doença de Alzheimer. Os pesquisadores treinaram dois grupos de pilotos num simulador de vôo do Cessna 172. Um grupo recebeu placebo enquanto outro tomou cinco miligramas de donepezil, menos que as doses convencionais para portadores de Alzheimer, durante 30 dias. Depois disso, eles testaram os dois grupos novamente no simulador.

Yesavage e seus colegas solicitaram que os pilotos fizessem várias curvas - pediram que executassem algumas manobras complicadas de tráfego aéreo e eles deveriam reagir a diversas emergências durante o vôo, incluindo uma queda na pressão do óleo indicada pelos instrumentos do painel. Um mês depois do início do treinamento, os pilotos que receberam donepezil tiveram um desempenho significativamente melhor que o grupo de controle, com uma performance superior nas tarefas de aproximação de pouso e na operacionalização das emergências. Yesavage, que espera realizar um amplo estudo brevemente, observou, no artigo da revista Neurology, que "se for possível melhorar cognitivamente indivíduos intelectualmente normais, fatalmente surgirão algumas questões relevantes de ordem legal, regulatória e ética".

Se estas questões surgirem de fato para o donepezil, modafinil e outras drogas existentes, elas também serão necessárias para a nova geração de drogas da inteligência, principalmente porque elas se baseiam na abordagem mecanicista da memória, que poderia ser particularmente poderosa - ao contrário das descobertas casuais que conseguimos até agora. Embora todos os executivos da área de biotecnologia critiquem a idéia da droga da moda, todos têm conhecimento do que vem acontecendo. "A indústria pretendeu evitar as drogas estimulantes nos anos 90", disse um neurocientista. "Mas eu acho que o Viagra acabou mudando um pouco a opinião das pessoas."

ESTADO-DA-ARTE DA INTELIGÊNCIA
Estimulantes cognitivos, alguns dos quais em desenvolvimento, até agora voltaram-se para o tratamento da demência e de outras doenças. Alguns compostos na mercado estão sendo usados ou testados para melhorar a performance de pessoas normais, aumentando, por exemplo, as horas de vigília daquelas que trabalham à noite ou ajudando pilotos sob estresse a desempenhar suas funções.
DROGA EMPRESA FINALIDADE STATUS
Supressor Creb Helicon Therapeutics Supressor de lembranças perturbadoras Estágios iniciais de desenvolvimento
Estimulante Creb Helicon Therapeutics Estimulante da memória Estágios iniciais de desenvolvimento
Estimulante Creb (MEM 1414) Memory Pharmaceuticals em parceria com a Roche Estimulante da memória Entra na fase I de testes no final de 2003
Regulador do fluxo de cálcio (MEM 1003) Memory Pharmaceuticals Estimulante da memória Fase I de testes
Ampaquinas Cortex Pharmaceuticals Estimulante da memória Fase II de testes
Fenserina Axonyx Tratamento de Alzheimer leve a moderado Fase II de testes finalizada
Modafinil (Provigil) Cephalon Tratamento da narcolepsia No mercado
Metilfenidato (Ritalin) Novartis Estimulante da atenção No mercado
Donepezil (Aricept) Eisai/Pfizer Tratamento de Alzheimer leve a moderado No mercado
Rivastigmina (Exelon) Novartis Tratamento de Alzheimer leve a moderado No mercado
Galantamina (Reminyl) Janssen Tratamento de Alzheimer leve a moderado No mercado
* A Fase I de testes avalia a segurança de uma nova droga em um grupo pequeno de pessoas saudáveis. A Fase II examina a segurança e a eficácia em portadores da doença em questão. Para ser aprovada, a droga deve também passar pelos testes em grande escala da Fase III, que procuram comprovar a segurança e eficácia.


Melhorando a Memória
À medida que ele me acompanhava pelas instalações da Memory Pharmaceuticals ao norte de Nova Jersey, Axel Unterbeck enfatizava cada parada do passeio com a frase: "muito sofisticado". Alto, charmoso, bem vestido, Unterbeck, presidente e diretor científico da empresa, invocava as mesmas palavras repetidamente - no laboratório de eletrofisiologia onde meia dúzia de biólogos anotava o efeito de potenciais drogas estimuladoras da memória em neurônios isolados e fatias de cérebro de animais. "Eles trabalham enquanto conversamos", disse Unterbeck orgulhosamente, apontando para uma máquina de US$ 250 mil que determina rapidamente a concentração de metabólitos do sangue. "Muito sofisticado". Tudo na Memory Pharmaceuticals revela o estado-da-arte da ciência e uma ambição levada ao extremo - seus padrinhos intelectuais e fundadores (Eric R. Kandel, da Columbia University e Walter Gilbert, de Harvard, ambos agraciados com o Prêmio Nobel), a linda paisagem dos jardins da empresa com bétulas e jacintos ladeando a entrada, até a opulência de seus vizinhos, a matriz da Mercedes Benz logo adiante. Fundada em 1998, a empresa está apostando muito dinheiro - US$ 41,5 milhões de uma recente captação de financiamentos, além de um negócio desenvolvido em colaboração com a Roche, a gigante suíça de produtos farmacêuticos, que pode chegar a US$ 150 milhões - que lhe permitirão navegar tranqüilamente pelas águas das descobertas das drogas com maior eficiência, desde o início do processo, através da identificação de problemas toxicológicos e farmacocinéticos (metabolismo das drogas) nas drogas que melhoram a cognição. "Aí está o futuro", disse Unterbeck, "e estamos em posição privilegiada para transferir a ciência para as drogas da inteligência."
 
RITALIN, normalmente prescrito para crianças com transtornos de hiperatividade com déficit de atenção, tem sido usado por estudantes para aumentar a perspicácia mental.

No início de 2003, a Memory Pharmaceuticals iniciou testes de segurança da sua primeira droga da inteligência, um composto chamado MEM 1003, em voluntários saudáveis em Londres. O composto regula o fluxo de íons de cálcio nos neurônios e se destina a restabelecer o equilíbrio desse elemento nas células do cérebro que foram rompidas pelo Alzheimer, por incapacidade cognitiva branda ou por uma condição conhecida como demência vascular. "Até aqui, este programa parece excepcionalmente bom em termos da farmacocinética e da toxicologia", disse Unterbeck. "O composto parece ser muito seguro." Mas talvez as drogas potenciais da inteligência mais visadas pela Memory sejam um composto chamado MEM 1414, porque esta droga poderia controlar a cadeia molecular, identificada pelos laboratórios de Kandel e Tully como crucial para a conversão das experiências de curto prazo, em aprendizado na memória de longo prazo. Esse processo envolve uma proteína muito poderosa conhecida como Creb (ver box na pág. 53).

Em meados dos anos 90, Tully e Jerry Yin do Cold Spring Harbor Laboratory modificaram geneticamente uma mosca-das-frutas que tem, entre os insetos, o equivalente da memória fotográfica dos humanos. Essas moscas aprendem a memorizar uma tarefa depois de realizar somente um exercício de treinamento, enquanto as moscas comuns precisam de 10 sessões práticas. Elas conseguem este fantástico aumento de memória permitindo a saída de um único gene chamado Creb. Tanto o laboratório de Tully quanto o de Kandel mostraram que mesmo animais simples aprendem uma tarefa e a retêm na memória. As sinapses utilizadas para formar a memória são remodeladas e intensificadas num processo que exige a ativação de genes. Na verdade, a formação da memória libera uma molécula mensageira dentro da célula conhecida como AMP cíclica.

Essa molécula dispara a formação de uma proteína que se liga ao DNA da célula nervosa, ativando assim uma seqüência inteira de genes - juntando a massa aos tijolos - para construir as sinapses que consolidam a formação da memória. Esta proteína fantástica é chamada de proteína de ligação AMP cíclica com elemento de resposta ou Creb. Quanto mais Creb houver circulando em torno de um neurônio, mais rapidamente a memória de longo prazo vai se consolidar. Este, pelo menos, foi o caso que se verificou com moluscos, com a mosca-das-frutas e com camundongos. A questão, agora, é saber se vai funcionar também com humanos.

Normalmente, outro composto químico - fosfodiesterase (PDE) - rompe a AMP cíclica na célula. Farmacologicamente inibidora, a fosfodiesterase torna disponível mais Creb por períodos maiores - em teoria, intensificando e acelerando o processo de formação da memória. No entanto, os inibidores à base de fosfodiesterase têm reputação duvidosa no meio farmacológico: uma versão foi aprovada no Japão para o tratamento de depressão, mas as moléculas têm um histórico de náuseas. Por outro lado, os inibidores PDE têm se saído muito bem nos testes pré-clínicos para melhorar a memória, de acordo com pesquisadores da área, porque eles permitem que mais Creb permaneça na célula durante o aprendizado, o que promove a consolidação da memória. Por isso, tanto a Memory Pharmaceuticals quanto a Helicon Therapeutics estão desenvolvendo drogas com base em um tipo de molécula conhecida como PDE-4. A Helicon também está trabalhando com uma droga que elimina lembranças, um composto que poderá bloquear ou apagar acontecimentos perturbadores. "Temos evidências pré-clínicas sugerindo que essa molécula pode bloquear seletivamente lembranças traumáticas" afirma Tully.

A Memory Pharmaceuticals está particularmente em destaque, por causa da molécula MEM 1414 - um fascínio ratificado em julho de 2002, quando a Roche concordou em se associar para o seu desenvolvimento. "O que é interessante é que você encontra, em macacos e roedores, os mesmos tipos de incapacidade de memória associadas ao envelhecimento dos humanos", avalia Unterbeck. Cerca de 50% de animais idosos são incapazes de formar novas memórias, embora a MEM 1414 tenha restaurado os déficits relacionados ao envelhecimento nas lembranças de animais a níveis próximos dos normais. A empresa iniciou a fase I de testes (de segurança) no começo deste ano.

Mesmo que os testes clínicos progridam da forma prevista, chegando à aprovação pela FDA, o processo pode ser lento e arriscado. "A MEM 1003 poderia estar no mercado em 2008", diz Tony Scullion, diretor-executivo da Memory "e o 1414 não estaria muito atrás." Mas como Unterbeck já sabe, pela sua própria experiência na Bayer, a promessa de uma nova droga não surge de uma hora para outra, mesmo quando o grande número de pacientes envolvidos nos testes da fase III possa revelar não somente eficácia não muito satisfatória e efeitos colaterais maiores que os esperados. "As empresas no ramo das drogas investiram US$ 500 milhões" , diz ele "e você acaba falhando na fase III." Larry Squire, pesquisador renomado nas pesquisas da memória, da University of California em San Diego acrescenta: "Na verdade, você poderia dizer que toda a história deste campo de pesquisa tem se concentrado no controle dos efeitos colaterais".

 
AXEL UNTERBECK faz uma pausa no laboratório de eletrofisiologia da Memory Pharmaceuticals, onde potenciais drogas estimulantes da memória são testadas em neurônios humanos e em porções de cérebros de animais.
  Além disso, são poucos os pesquisadores que acreditam que a Creb seja a melhor ou a única via para chegar a uma droga de impacto para a memória. "Não há uma forte conotação biológica nas seqüências da Creb, principalmente em mamíferos", evidencia um neurocientista que prefere não ser identificado. "Os alvos não foram bem estabelecidos e se começou a falar da Creb por todo lado, muito antes do que se deveria." Outro cientista respeitado me disse que até um consultor científico da Memory Pharmaceuticals expressou, em particular, sua opinião de que as novas drogas não têm se mostrado mais eficientes que a cafeína. A Creb não é o único portal para as terapias da memória. Tsien, o responsável pela criação do camundongo inteligente de Princeton, está procurando um caminho diferente para a memória envolvendo o receptor do neurotransmissor NMDA que está limitado à parte anterior do cérebro. A tecnologia da ampaquina da Cortex está voltada para um sistema neurotransmissor diferente. "Falando francamente, ainda sabemos muito pouco", diz Tsien. "Não conhecemos os princípios nem os códigos de funcionamento da memória. Conhecemos muitos genes, mas não temos um quadro coerente e eu acho que esse é o problema que afeta todo o campo de pesquisa e do desenvolvimento terapêutico."


Os pesquisadores estão resignados a continuar o debate bioético sobre as drogas, não importando se a ciência é prematura ou se o futuro é incerto. "Nós já comemoramos por ter mostrado que as drogas vão funcionar", admite Tully, que tem estado muito atento às implicações sociais da pesquisa científica. "Depois de dizer isso, será que eu acredito que a droga vá ser utilizada indiscriminadamente, se funcionar clinicamente? Acredito que sim. Em princípio, esses compostos poderão melhorar as habilidades motoras necessárias para tocar piano, para aprender um segundo idioma. O uso de drogas sem autorização aconteceu com o Viagra e não parou com o Viagra, não parou com o Ritalin e não parou com as anfetaminas. O fato é que a prescrição de drogas sem autorização é perigosa por causa dos efeitos colaterais não previstos. Você pode desenvolver problemas psicológicos desconhecidos. Realmente, nem vale a pena falar disso, a menos que seja como ficção científica. Precisamos esperar até aplicar essas drogas nas pessoas e ver o que acontece."



Considerando que provavelmente precisaremos de uns cinco ou dez anos até "ver o que acontece", certamente estamos fadados a ler muito mais sobre drogas da inteligência antes de termos qualquer pílula nas mãos. Mas um alerta deve ser feito, lembrando de um caso que aconteceu quando eu estava visitando Tsien em Princeton. Ele estava me levando para o abrigo de animais, onde vivia o seu camundongo "inteligente" modificado geneticamente, quando um dos técnicos do laboratório passou por nós carregando uma ratoeira com dois ocupantes infelizes. Tsien olhou para os dois roedores cognitivamente melhorados na ratoeira, meneou a cabeça e disse: "Não tão inteligentes".

O AUTOR
STEPHEN S. HALL escreveu quatro livros de crônicas da história contemporânea da ciência. O mais recente, um relato de pesquisas sobre células tronco e clonagem: Merchants of Immortality (Houghton Mifflin, 2003), ainda não traduzido.
 
PARA CONHECER MAIS
Memory : from mind to molecules. Larry R. Squire e Eric Kandel. Scientific American Library No. 69, W.H. Freeman and Co, 1999.

Remembering and Forgetting. Sessões 3 e 4 do Conselho Presidencial de Bioética, de 17 de outubro de 2002. www.bioethics.gov/transcripts/oct02/oct17.html

Targeting the CREB Pathway for Memory Enhancers. Tim Tully, Rusiko Bourtchouladze, Rod Scott e John Tallman em Nature Reviews: Drug Discovery, Vol. 2, No. 4, págs. 267-277, abril 2003.

O vencedor do prêmio Nobel, Eric Kandel está disponível em www.nobel.se/medicine/laureates/2000/Kandel-lecture.html

Scientific American

UOL


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