Algumas interações importantes ocorrem em conseqüência de dois ou mais mecanismos. Além disso, hábitos irregulares dos pacientes, como alcoolismo, tabagismo, e ingestão de outras drogas podem alterar as propriedades farmacológicas dos medicamentos.
Absorção:
A absorção gastrointestinal de drogas é um dos fenômenos cinéticos importantes que determinam a concentração máxima no plasma e o tempo decorrido para se atingir esta concentração dos fármacos administrados por via oral. Diversos fatores modificam esses parâmetros, entre os quais, o pH do trato digestivo, a velocidade de esvaziamento gástrico, alteração do tônus da musculatura lisa intestinal, presença de outras substâncias e formulação farmacêutica.
- Interações físico-químicas que influenciam a absorção dos fármacos:
Alterações do pH gastrointestinal por uma droga (por exemplo ranitidina, antiácidos, alimentos protéicos) afetam a ionização e portanto a absorção de outra droga, uma vez que somente as moléculas não ionizadas dos fármacos atravessam por difusão as membranas que separam a luz do trato digestivo e o leito capilar.
Pode ocorrer quelação (por exemplo, do Cálcio ou Ferro pela tetraciclina), que forma complexos não absorvíveis pelo organismo.
Ligação de resinas de troca (por exemplo, ligação do warfarim e de outras drogas pela colestiramina)
Adsorção. O carvão ativado adsorve numerosas drogas. Esta observação é utilizada terapeuticamente nas intoxicações medicamentosas, administrando ao paciente carvão ativado para seqüestrar a droga ingerida e minimizar a absorção sistêmica.
Dissolução em material não absorvível (por exemplo, de vitaminas lipossolúveis em óleo mineral)
- Alterações na motilidade gastrointestinal
As alterações na motilidade gastrointestinal afetam a velocidade e/ou o grau de absorção das drogas (isto é, a biodisponibilidade absoluta). É importante salientar que a absorção pode ter a sua velocidade reduzida, embora seja completa, visto que ela ocorre ao longo de todo o trato gastrointestinal.
O aumento da velocidade do esvaziamento gástrico , como por exemplo da metoclopramida pode propiciar o aparecimento mais precoce de concentrações máximas de drogas rapidamente absorvida pela porção superior do intestino delgado. O óleo de rícino e outros catárticos aumentam a motilidade intestinal e podem diminuir o grau de absorção das drogas.
Todos os analgésicos opióides e as drogas anticolinérgicas diminuem a velocidade de esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal (por exemplo, codeína, morfina, atropina, loperamida) e esta diminuição encontra-se associada a uma absorção mais lenta, a concentrações máximas menores da droga e uma protelação da concentração máxima. Convém observar que a metoclopramida não reverte a diminuição do esvaziamento gástrico ocasionada pelos opióides.
- Alterações na flora bacteriana
As bactérias intestinais podem desempenhar importante papel na síntese de Vitamina K essencial para a função normal da coagulação ou podem reativar alguns metabólitos inativos de drogas excretadas pela bile, efetuando a sua desconjugação. Assim os antibióticos de amplo espectro podem interagir com essas drogas, modificando ou eliminando a flora intestinal. Por exemplo, a antibioticoterapia altera a biotransformação da digoxina no interior da luz gastrointestinal
- Alterações da função da mucosa induzidas por drogas
As drogas com toxicidade gastrointestinal específica (por exemplo, colchicina) podem lesar a mucosa ou bloquear o transporte ativo. Teoricamente, esta ação pode resultar em interações com outros fármacos.
Distribuição:
A interação de fármacos em nível de distribuição se dá por:
- Alterações do fluxo sangüíneo:
Uma vez que a captação das drogas pelos órgãos e a sua depuração dependem, em última análise do fluxo sangüíneo, algumas interações entre medicamentos envolvem alterações neste fluxo. Assim, por exemplo, o propranolol pode provocar acentuada diminuição do débito cardíaco. Este efeito pode, por sua vez, reduzir o fluxo sangüíneo hepático, bem como a depuração hepática do próprio propranolol e da lidocaína e outras drogas de acentuada extração durante a primeira passagem.
- Captação ou ligação a nível dos tecidos:
Muitas drogas localizam-se nos tecidos, em determinados locais não relacionados com a ação terapêutica desejada da droga (por exemplo, digoxina no músculo esquelético). A ligação tecidual destes fármacos representa ema reserva potencialmente significativa a partir da qual pode ser deslocada por outras drogas
- Competição por ligação às proteínas séricas.
Numerosos fármacos ligam-se extensamente às proteínas séricas, os ácidos se fixam predominantemente à albumina, enquanto as bases fracas e substâncias não ionizáveis lipofílicas combinam-se com as lipoproteínas. As bases fracas podem se complexar ainda com a alfa1-glicoproteína.
Essas drogas fortemente ligadas podem ser deslocadas por outras drogas de ligação intensa , administradas simultaneamente, e isso resulta em aumento da fração livre de um dos fármacos ou de ambos, com intensificação de suas respostas farmacológicas, tanto terapêuticas quanto tóxicas. Todavia após um deslocamento de uma droga, outros processos atuam para tamponar as conseqüências das alterações agudas que ocorrem na concentração da droga livre, como por exemplo o aumento da eliminação e da biotransformação da droga.
A significância clínica dessas interações é evidente, especialmente se (1) a administração da droga que provoca deslocamento é iniciada em altas doses durante terapia crônica com a droga deslocada, (2) o volume de distribuição da droga deslocada é pequeno e (3) a resposta à droga é mais rápida do que a redistribuição ou a sua eliminação aumentada.
Ocorre potencialização máxima pouco depois da adição da droga que provoca deslocamento, atingindo rapidamente um pico. A potencialização costuma ser transitória.
