farmácia, bioquímica,fisiologia - Interações Medicamentosas e farmacodinâmica
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farmácia, bioquímica,fisiologia

Interações Medicamentosas e farmacodinâmica

29/10/2003
 

Físico-química Farmacocinética Absorção Distribuição Metabolismo Excreção Farmacodinâmica

Introdução:

               O uso simultâneo de vários agentes terapêuticos tornou-se comum e este é um dos fatores capazes de alterar a resposta a drogas.
               As interações podem propiciar a terapêutica, potenciando os efeitos dos fármacos e reduzindo seus efeitos colaterais. A interação é útil também para antagonizar os agentes tóxicos. Entretanto , a combinação de dois ou mais fármacos pode ocasionar redução da eficácia terapêutica e exacerbação da toxicidade.
               A administração simultânea de vários medicamentos a um mesmo paciente requer, portanto, muita cautela, particularmente em se tratando de drogas de pequena margem de segurança.
               As interações entre si de agentes terapêuticos e entre estes e outras substâncias (alimentos, solventes, poluentes) podem ocorrer através de vários mecanismos, todavia, essas interações podem, em sua maior parte, ser classificadas em:

Físico-químicas

Farmacocinéticas

Farmacodinâmicas

Toxicidade Combinada

               Algumas interações importantes ocorrem em conseqüência de dois ou mais mecanismos. Além disso, hábitos irregulares dos pacientes, como alcoolismo, tabagismo, e ingestão de outras drogas podem alterar as propriedades farmacológicas dos medicamentos.


Interações Físico-químicas:

               Duas ou mais drogas podem interagir diretamente, quando são misturadas em infusão intravenosa, frascos e seringas; especialmente em condições nas quais suas concentrações sejam elevadas. Podem ocorrer precipitação ou inativação.
               Assim, um composto ácido pode ser anulado ou inibido por uma droga básica; muitas catecolaminas são oxidadas quando introduzidas em determinadas soluções para uso intravenoso; muitas drogas são sensíveis a luz; as tetraciclinas, por exemplo, tem ação quelante, enquanto que determinadas resinas como a colestiramina têm ação adsorvente. Atropina e permanganato de potássio, ácido ascórbico e ferro, se envolvem em reações de óxido-redução etc.
               Além disso, reações importantes podem ocorrer pela adsorção das drogas às superfícies plásticas ou de vidro dos materiais utilizado.


Interações Farmacocinéticas:

               As interações farmacocinéticas são as mais freqüentes e promovem, muitas vezes, influência significativa sobre a terapêutica medicamentosa. Ao contrário das interações farmacodinâmicas que são quase sempre previsíveis, as alterações na farmacocinética de uma droga induzida por outra não costumam ser intuitivamente óbvias.

Classificação das interações farmacocinéticas:

Absorção

-Interações físico-químicas no trato digestivo
-Motilidade gastrointestinal
-Flora Bacteriana
-Função da Mucosa

Distribuição

-Fluxo Sangüíneo
-Ligação Tecidual
-Ligação nas Proteínas Plasmáticas

Metabolismo

-Indução Enzimática
-Inibição Enzimática

Excreção

-Filtração Glomerular
-Reabsorção Tubular
-Secreção Tubular

 

Absorção:

               A absorção gastrointestinal de drogas é um dos fenômenos cinéticos importantes que determinam a concentração máxima no plasma e o tempo decorrido para se atingir esta concentração dos fármacos administrados por via oral. Diversos fatores modificam esses parâmetros, entre os quais, o pH do trato digestivo, a velocidade de esvaziamento gástrico, alteração do tônus da musculatura lisa intestinal, presença de outras substâncias e formulação farmacêutica.

- Interações físico-químicas que influenciam a absorção dos fármacos:
               Alterações do pH gastrointestinal por uma droga (por exemplo ranitidina, antiácidos, alimentos protéicos) afetam a ionização e portanto a absorção de outra droga, uma vez que somente as moléculas não ionizadas dos fármacos atravessam por difusão as membranas que separam a luz do trato digestivo e o leito capilar.
               Pode ocorrer quelação (por exemplo, do Cálcio ou Ferro pela tetraciclina), que forma complexos não absorvíveis pelo organismo.
               Ligação de resinas de troca (por exemplo, ligação do warfarim e de outras drogas pela colestiramina)
               Adsorção. O carvão ativado adsorve numerosas drogas. Esta observação é utilizada terapeuticamente nas intoxicações medicamentosas, administrando ao paciente carvão ativado para seqüestrar a droga ingerida e minimizar a absorção sistêmica.
               Dissolução em material não absorvível (por exemplo, de vitaminas lipossolúveis em óleo mineral)

- Alterações na motilidade gastrointestinal
               As alterações na motilidade gastrointestinal afetam a velocidade e/ou o grau de absorção das drogas (isto é, a biodisponibilidade absoluta). É importante salientar que a absorção pode ter a sua velocidade reduzida, embora seja completa, visto que ela ocorre ao longo de todo o trato gastrointestinal.
               O aumento da velocidade do esvaziamento gástrico , como por exemplo da metoclopramida pode propiciar o aparecimento mais precoce de concentrações máximas de drogas rapidamente absorvida pela porção superior do intestino delgado. O óleo de rícino e outros catárticos aumentam a motilidade intestinal e podem diminuir o grau de absorção das drogas.
               Todos os analgésicos opióides e as drogas anticolinérgicas diminuem a velocidade de esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal (por exemplo, codeína, morfina, atropina, loperamida) e esta diminuição encontra-se associada a uma absorção mais lenta, a concentrações máximas menores da droga e uma protelação da concentração máxima. Convém observar que a metoclopramida não reverte a diminuição do esvaziamento gástrico ocasionada pelos opióides.

- Alterações na flora bacteriana
               As bactérias intestinais podem desempenhar importante papel na síntese de Vitamina K essencial para a função normal da coagulação ou podem reativar alguns metabólitos inativos de drogas excretadas pela bile, efetuando a sua desconjugação. Assim os antibióticos de amplo espectro podem interagir com essas drogas, modificando ou eliminando a flora intestinal. Por exemplo, a antibioticoterapia altera a biotransformação da digoxina no interior da luz gastrointestinal

- Alterações da função da mucosa induzidas por drogas
               As drogas com toxicidade gastrointestinal específica (por exemplo, colchicina) podem lesar a mucosa ou bloquear o transporte ativo. Teoricamente, esta ação pode resultar em interações com outros fármacos.

 

Distribuição:
               A interação de fármacos em nível de distribuição se dá por:

- Alterações do fluxo sangüíneo:
               Uma vez que a captação das drogas pelos órgãos e a sua depuração dependem, em última análise do fluxo sangüíneo, algumas interações entre medicamentos envolvem alterações neste fluxo. Assim, por exemplo, o propranolol pode provocar acentuada diminuição do débito cardíaco. Este efeito pode, por sua vez, reduzir o fluxo sangüíneo hepático, bem como a depuração hepática do próprio propranolol e da lidocaína e outras drogas de acentuada extração durante a primeira passagem.

- Captação ou ligação a nível dos tecidos:
               Muitas drogas localizam-se nos tecidos, em determinados locais não relacionados com a ação terapêutica desejada da droga (por exemplo, digoxina no músculo esquelético). A ligação tecidual destes fármacos representa ema reserva potencialmente significativa a partir da qual pode ser deslocada por outras drogas

- Competição por ligação às proteínas séricas.
               Numerosos fármacos ligam-se extensamente às proteínas séricas, os ácidos se fixam predominantemente à albumina, enquanto as bases fracas e substâncias não ionizáveis lipofílicas combinam-se com as lipoproteínas. As bases fracas podem se complexar ainda com a alfa1-glicoproteína.
               Essas drogas fortemente ligadas podem ser deslocadas por outras drogas de ligação intensa , administradas simultaneamente, e isso resulta em aumento da fração livre de um dos fármacos ou de ambos, com intensificação de suas respostas farmacológicas, tanto terapêuticas quanto tóxicas. Todavia após um deslocamento de uma droga, outros processos atuam para tamponar as conseqüências das alterações agudas que ocorrem na concentração da droga livre, como por exemplo o aumento da eliminação e da biotransformação da droga.
               A significância clínica dessas interações é evidente, especialmente se (1) a administração da droga que provoca deslocamento é iniciada em altas doses durante terapia crônica com a droga deslocada, (2) o volume de distribuição da droga deslocada é pequeno e (3) a resposta à droga é mais rápida do que a redistribuição ou a sua eliminação aumentada.
               Ocorre potencialização máxima pouco depois da adição da droga que provoca deslocamento, atingindo rapidamente um pico. A potencialização costuma ser transitória.

 

Metabolismo:

               O metabolismo das drogas pode ser estimulado ou inibido através de terapia paralela.

-Indução Enzimática:
               A estimulação da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outros produtos químicos representa importante problema clínico. Centenas de drogas inclusive analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos, estimulam a sua própria biotransformação ou a de outras drogas.

    A indução enzimática:
  • Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga
  • Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos
  • Aumenta a depuração hepática
  • Diminui a meia-vida sérica da droga
  • Diminui as concentrações séricas da droga livre e total
  • Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos

                   As drogas que produzem aumentos significativos das enzimas envolvidas na biotransformação de drogas no ser humano incluem os barbitúricos, carbamazepina, rifampicina, hidrocarbonetos da fumaça de cigarro e ingestão crônica e excessiva de álcool.
                   A indução enzimática não ocorre rapidamente, via de regra os efeitos máximos surgem depois de 4 a 10 dias e requerem um tempo igual ou geralmente maior para desaparecer após a suspensão do indutor enzimático.

    -Inibição Enzimática:

      A inibição das enzimas microssomais:
  • Diminui a velocidade de biotransformação hepática da droga;
  • Diminui a velocidade de produção de metabólitos
  • Diminui a depuração total
  • Aumenta a meia-vida da droga no soro
  • Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total

                   As drogas que podem inibir o metabolismo microssomal hepático de outras drogas incluem aloporinol, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacina, diltiazem, dissulfiram, enoxacina, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona, propoxifeno, quinidina, sulfonamida e verapramil.

     

    Excreção:

                   Teoricamente, as interações entre drogas podem alterar a velocidade de eliminação das drogas por qualquer uma das vias excretoras (por exemplo, fezes, bile, suor, lágrimas e pulmões). Todavia, as únicas interações desse tipo que foram alvo de estudos cuidadosos são as que envolvem a excreção renal.
                   Foram observados os seguintes tipos principais:

                   A filtração glomerular de drogas aumenta em conseqüência de seu deslocamento da albumina.

                   A reabsorção tubular das drogas é diminuída por diuréticos (em alguns casos) e por alcalinizantes (NaHCO3, acetazolamina, etc. ) para drogas ácidas, como salicilatos e barbitúricos e acidificantes (por exemplo, ácido ascórbico, NH4Cl) para aminas fracas, como anfetaminas, metadona, quinidina e procainamida. Esses processos decorrem de alterações na ionização da droga, modificando conseqüentemente a sua lipossolubilidade e a sua capacidade de serem reabsorvida no sangue a partir dos túbulos renais.

                   A secreção tubular de drogas é diminuída por competição pelos sistemas de transporte ativo (por exemplo, a probenecida bloqueia a secreção de penicilinas), com conseqüente prolongamento de sua meia-vida no organismo.


    Interações Farmacodinâmicas:

                   Quando se administram simultaneamente drogas com efeitos farmacológicos semelhantes, verifica-se em geral uma resposta aditiva ou sinérgica. As duas drogas podem ou não atuar sobre o mesmo receptor para produzir esses efeitos. Por outro lado, drogas com efeito farmacológicos opostos podem reduzir a resposta a um ou a ambos os fármacos.
                   Os efeitos secundários de várias drogas podem ser a causa de interações farmacodinâmicas. Outras interações dessa natureza são pouco entendidas ou são mediadas indiretamente, por exemplo os hidrocarbonetos halogenados, incluindo muitos anestésicos gerais, sensibilizam o miocárdio para as ações arritmogênicas das catecolaminas. Este efeito pode ser o resultado de uma ação sobre a via que leva do receptor adrenogênico para o efetor, mas os detalhes não estão claros.
                   Uma droga pode alterar o meio interno normal, desse modo aumentando ou diminuindo o efeito de outro fármaco. Um exemplo bem conhecido deste tipo de interação é a intensificação dos efeitos tóxicos da digoxina como resultado de uma hipocalemia induzida por diuréticos.
                   As interações farmacodinâmicas entre drogas são relativamente comuns na prática clínica, mas os efeitos adversos podem ser minimizados se essas interações forem previstas, tomando-se as medidas apropriadas.


    Toxicidade Combinada:

                   O uso combinado de duas ou mais drogas, tendo cada uma delas efeitos tóxicos sobre o mesmo órgão, pode aumentar sobremaneira a probalidade de lesão orgânica. Assim, por exemplo, a administração concomitante de duas drogas nefropáticas pode produzir lesão renal, embora a dose de cada uma delas isoladamente seja insuficiente para causar toxicidade. Além disso, algumas drogas podem aumentar a toxicidade de outra sobre determinados órgãos, embora a droga envolvida não possua efeito intrínseco sobre aquele órgão.

     


    Por Farm. Carlos Magno Greghi
    greghi@sercomtel.com.br

    http://web.sercomtel.com.br

     


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