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diagnóstico e laboratório

Marcadores Tumorais Bioquímicos na prática médica

24/01/2004

Autor:Adagmar Andriolo- Presidente da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica- Prof. Livre Docente de Medicina Laboratorial do Departamento de Medicina da Escola Paulista de Medicina - UNIFESP - Assessor Médico de Bioquímica Clínica do Laboratório Fleury.

Previsões realistas indicam que, apesar dos grandes progressos obtidos nas áreas de pesquisa e tratamento, o câncer será uma das mais importantes causas de morte no próximo século. A mortalidade, nesta patologia, varia na dependência do tipo de câncer considerado, observando-se significativa redução, por exemplo, na Doença de Hodgkin e nos cânceres do colo do útero e do estômago, enquanto outros, tais como câncer de pulmão, melanoma e mieloma múltiplo têm apresentado elevação significativa. A prevenção e a detecção precoce, aliadas a tratamentos cada vez mais efetivos, são os recursos mais poderosos para a redução tanto da morbilidade quanto da mortalidade decorrentes dos processos neoplásicos em geral.

A Tabela 1 apresenta o número de novos diagnósticos de câncer realizados em 1999, segundo a Sociedade Americana de Cancerologia.

TABELA 1
NÚMERO DE NOVOS CASOS DE CÂNCER NA POPULAÇÃO AMERICANA EM 1999

 

Mulheres

Homens

Próstata

 

180.000

Mama

175.000

 

Pulmão e brônquios

78.000

95.000

Cólon e reto

67.000

62.000

Bexiga

 

39.000

Útero

37.000

 

Ovário

25.000

 

Linfoma não Hodgkins

24.000

33.000

Melanoma

18.000

26.000

Cavidade oral

 

20.000

Rins

 

18.000

Leucemia

 

17.000

Bexiga

15.000

 

Pâncreas

14.600

14.000

Tireóide

13.000

 


MARCADORES TUMORAIS BIOQUÍMICOS
(continuação)

Dados estatísticos recentes, provenientes de um hospital universitário de São Paulo, confirmam que, excluídas as mortes violentas, os processos neoplásicos constituem a primeira causa de morte, atingindo percentual de 24% dos óbitos, seguidos por patologias cardiovasculares, com 22%. Doenças infecciosas somam apenas 5% das mortes.
Quando um câncer é diagnosticado em estadio precoce é, potencialmente, curável por procedimentos cirúrgicos, os quais têm por objetivo a remoção completa da massa tumoral. Muitos processos neoplásicos, porém, não produzem manifestações clínicas evidentes nas fases iniciais ou antes que algumas de suas células tenham se deslocado para outros tecidos, caracterizando o fenômeno da metastatização.
A probabilidade de existência de metástases no momento em que aparecem os primeiros sinais e/ou sintomas, varia com o tipo e localização do câncer sendo, por exemplo, da ordem de 30% para o câncer uterino e de quase 100% para o câncer pancreático.
Avanços nos conhecimentos de biologia molecular têm proporcionado melhor entendimento dos mecanismos fundamentais que regulam a proliferação e a diferenciação celulares, bem como o desenvolvimento de metástases tumorais. A proliferação celular normal ocorre de forma controlada pela atuação conjunta de fatores promotores, os oncogens, e de fatores restritivos, denominados genes supressores. O aparecimento do câncer parece ser decorrente da excessiva ativação ou da alteração de expressão dos oncogens, da perda de função dos supressores ou de ambos os mecanismos, simultaneamente(1).

MARCADOR TUMORAL

O marcador tumoral perfeito deveria ser altamente específico para um determinado tipo de neoplasia e suficientemente sensível para detectar a presença de um pequeno número de células neoplásicas, permitindo o diagnóstico precoce, mesmo em estudos populacionais. Ainda de uma forma ideal, o marcador deveria ser produzido apenas pelas células neoplásicas e ser facilmente detectado no sangue ou em fluidos biológicos. A maioria dos marcadores tumorais, disponíveis atualmente, não preenche estas características, limitando a capacidade potencial de diagnóstico primário do processo neoplásico. Alguns, porém, possuem sensibilidade e especificidade suficientes para que possam ser utilizados no acompanhamento da evolução da doença no paciente previamente diagnosticado e submetido a algum tipo de tratamento, possibilitando o diagnóstico precoce da recorrência.

HISTÓRICO

O primeiro marcador tumoral descrito foi a Proteína de Bence-Jones, em 1847, quando sua presença na urina passou a ser evidência diagnóstica do mieloma múltiplo(2). Passaram-se 100 anos antes que a natureza química exata desta proteína fosse esclarecida, através dos trabalhos de Porter e de Edelman e Poulik, pesquisadores que ganharam o prêmio Nobel de Medicina por identificarem a Proteína de Bence-Jones como sendo a cadeia leve de imunoglobulina (Kappa ou Lambda) livre, produzida pelos plasmócitos.
Um resumo da história dos marcadores tumorais encontra-se na Tabela 2, como descrita por Sell. Esta história pode ser dividida em cinco fases distintas. A primeira tem início com a descrição da própria Proteína de Bence-Jones, indo de 1846 a 1928. A segunda se caracterizou pela aplicação dos hormônios, enzimas, isoenzimas e outras proteínas, como auxiliares para o diagnóstico de neoplasias. Esta fase compreende o período de 1928 a 1963. O início do terceiro período é marcado pelas descobertas da alfa-fetoproteína e do antígeno carcinoembriônico, em 1963 e 1965, respectivamente. Foi nesta fase, de 1963 a 1975, que se criou o termo marcadores oncofetais. O quarto período começou em 1975, com o desenvolvimento dos anticorpos monoclonais e sua aplicação na detecção de antígenos específicos derivados de linhagens celulares neoplásicas. Esta é a era dos antígenos CA 125, CA 15-3, CA 549, dentre outros. A partir de 1980, teve início o quinto período da história dos marcadores tumorais pelo uso associado de sondas moleculares e anticorpos monoclonais, com a finalidade de detectar alterações cromossômicas, o que possibilitou o estudo dos oncogens e dos genes supressores.

TABELA 2
RESUMO DA HISTÓRIA DOS MARCADORES TUMORIAIS

ANO

AUTOR

MARCADOR

1846

H.Bence-Jones

Proteína de Bence-Jones

1928

W.H.Brown

Hormônios ectópicos

1930

B.Zondek

Gonadotrofina coriônica

1932

H.Cushing

Hormônio adrenocorticotrófico

1949

K.Oh-Uti

Deleção de antígenos

1959

C.Markert

Isoenzimas

1963

G.I.Abelev

Alfa-fetoproteína

1965

P.Gold e S.Freeman

Antígeno carcinoembriônico

1969

R.Heubner e G.Todaro

Oncogens

1975

H.Hohler e G. Milstein

Anticorpos monoclonais

1980

G.Cooper et al.

Sondas oncogênicas

1985

H.Harris et al.

Gens supressores


DEFINIÇÃO

Marcador tumoral é uma substância presente no tecido tumoral, no sangue ou em outros fluidos biológicos, produzida primariamente por ele ou, secundariamente, pelo paciente, em resposta à presença do tumor. É importante que esta substância seja utilizada para diferenciar tecidos normais de neoplásicos e que possa ser caracterizada e/ou quantificada.
Poucos marcadores tumorais possuem especificidade para um determinado tipo de tumor (marcador específico), sendo que a maioria deles pode ser detectada em diferentes tumores do mesmo tecido (marcadores associados).
Antígenos tumor-específicos são aqueles presentes apenas em células neoplásicas e podem ser observados em tumores espontâneos ou induzidos por agentes químicos ou virais. Os mecanismos de aparecimento destes antígenos não estão perfeitamente entendidos. É possível que o carcinógeno promova a indução de oncogens dormentes.
Antígenos tumor-associados são aqueles que estão presentes tanto em células neoplásicas quanto em células normais. Diferenciam-se ou pela quantidade ou pela forma com que se apresentam (3).

CLASSIFICAÇÃO

Enzimas ou isoenzimas têm sido utilizadas como marcadores tumorais. Elevações significativas da atividade total ou variações no padrão habitual de distribuição das suas diferentes formas - isoenzimas - podem ser indicativas da presença de processo neoplásico. Deve ser ressaltada a baixa especificidade deste tipo de marcador. A Tabela 3 apresenta algumas enzimas e os órgãos nos quais os tumores estão mais freqüentemente associados.

TABELA 3
ENZIMAS COMO MARCADORES TUMORAIS

Fosfatase alcalina

Osso, fígado, testículo (seminoma)

Desidrogenase láctica

Sangue (leucemia linfoblástica), fígado

Enolase neuronal específica

Pulmão (células pequenas), pâncreas

Fosfatase ácida

Próstata

PSA

Próstata

y-glutamil transferase

Fígado (metástases)

A dosagem de alguns hormônios também pode ser utilizada para a detecção e monitorização de determinados tumores. O envolvimento dos hormônios como marcadores tumorais pode ocorrer de duas maneiras distintas: por produção aumentada pelo tecido endócrino, normalmente produtor, ou pela produção ectópica, por tecido normalmente não produtor de hormônios. Estas duas formas podem ser exemplificadas pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) presente tanto no tumor da hipófise quanto no tumor de células pequenas do pulmão.
A Tabela 4 apresenta alguns dos hormônios mais freqüentemente utilizados como marcadores e os respectivos tipos de tumores a eles relacionados.

TABELA 4
HORMÔNIOS COMO MARCADORES TUMORAIS

ACTH

Pulmão (células pequenas)

Calcitonina

Tiróide (ca medular)

Gonadotrofina coriônica

Testículo (não seminoma), trofoblasto

Hormônio de crescimento

Hipófise, rim, pulmão

Paratormônio

Fígado, rim, mama, pulmão

Prolactina

Hipófise, rim, pulmão

ADH

Pulmão, próstata

PIV

Pâncreas, pulmão (ca broncogênico)

ACTH = hormônio adrenocorticotrófico
ADH = hormônio antidiurético
PIV = peptídeo intestinal vasoativo

Alguns marcadores tumorais são a expressão de substâncias normalmente presentes em tecidos embrionários, mas ausentes no tecido adulto. São denominados antígenos oncofetais e se constituem em proteínas presentes em altas concentrações no soro de fetos, declinando rapidamente e até desaparecendo logo após o nascimento. Nos pacientes com alguns tipos de câncer, estas proteínas reaparecem em circulação, demonstrando que certos genes foram reativados como decorrência da transformação neoplásica das células. Os marcadores oncofetais mais freqüentemente utilizados são o antígeno carcinoembriônico e a alfa-fetoproteína.

Determinados antígenos presentes na superfície da célula neoplásica, tais como CA 125, CA 15-3 e CA 19-9 podem ser utilizados como marcadores tumorais e, em geral, apresentam melhor sensibilidade e especificidade do que os antígenos oncofetais. São proteínas de elevado peso molecular, altamente carboidratadas.


O Quadro 1 apresenta alguns dos marcadores tumorais bioquímicos utilizados antes do desenvolvimento de metodologias mais específicas, como os ensaios com anticorpos monoclonais. Estes marcadores continuam tendo grande aplicação, ainda hoje, em casos específicos.

QUADRO 1
MARCADORES TUMORAIS ANTES DOS IMUNOENSAIOS

DOENÇA

MARCADOR

Neuroblastoma e Feocromocitoma

Aminas neurogênicas

Síndrome carcinóide

Metabólitos da serotonina

Coriocarcinoma

Gonadotrofina coriônica

Mieloma múltiplo

Proteína de Bence-Jones

Sarcoma osteogênico

Fosfatase alcalina

Câncer de próstata

Fosfatase ácida prostática

Câncer de pâncreas

Amilase

O Quadro 2 relaciona os marcadores disponibilizados a partir da identificação de antígenos oncofetais e amplamente utilizados, já com a aprovação pelo FDA.

QUADRO 2
MARCADORES AMPLAMENTE UTILIZADOS E/OU APROVADOS PELO FDA

DOENÇA

MARCADOR

Carcinoma de próstata

PSA, Fosf. ácida prostática

Carcinoma de ovário

CA-125

Carcinoma de cólon

CEA

Carcinoma hepatocelular

AFP

Tumor de células germinativas

BhGC, AFP, Fosf. alc. placentária

Leucemia

Transferase terminal

Carcinoma de mama

Receptor hormonal

PSA = antígeno prostático específico
CEA = antígeno carcinoenbriônico
AFP = alfa-fetoproteína
BhCG = sub-unidade Beta da gonadotrofina coriônica

O Quadro 3 apresenta os marcadores mais recentemente utilizados, para os quais as potenciais vantagens ainda se encontram em fase de validação.

QUADRO 3
MARCADORES TUMORAIS RECENTEMENTE EM USO

ÓRGÃO / TUMOR

DENOMINAÇÃO

Mama

CA15-3, M 26, M 29, MCA, BR 27

Gastrointestinal

CA 19-9, CA 195, CA 245,TAG-72

Pulmão (não células pequenas)

CYFRA-21

Neuroendócrino

NSE, Calcitonina

Escamocelular

SCC

Geral

Ácido Siálico, Poliaminas

MCA = antígeno mucínico carcinoma-associado
TAG = glicoproteína tumor-associada
CYFRA = fragmentos solúveis de queratina
NSE = enolase neurônio-específica
SCC = carcinoma escamocelular

Marcadores genéticos passaram a ser considerados como possuidores de grande potencial diagnóstico, como indicadores de neoplasias. Dentre estes marcadores, destacam-se os oncogens, os genes supressores e os produtos protéicos dos oncogens. É sabido que podem ser necessárias várias alterações genéticas para que uma célula normal se transforme em neoplásica, dessa forma, a possibilidade de identificação destas alterações pode se tornar em instrumento para o estabelecimento precoce do risco de ocorrência de câncer. Atualmente, cerca de 40 oncogens estão identificados, dos quais muito poucos já podem ser utilizados como marcadores tumorais.

APLICAÇÕES CLÍNICAS

Os marcadores tumorais podem ser utilizados com diversas finalidades, das quais se destacam o estabelecimento do prognóstico de pacientes portadores de neoplasias, a monitorização da eficiência da terapêutica, e a detecção precoce de recorrência. Características específicas da população na qual será aplicado e do próprio marcador, podem permitir ou inviabilizar sua utilização para um determinado fim. Como regra geral, as potenciais aplicações clínicas dos marcadores tumorais (4) são as seguintes:

- Triagem populacional
- Diagnóstico diferencial em pacientes sintomáticos
- Estadiamento clínico
- Estimativa de volume da massa tumoral
- Indicação prognóstica da evolução da doença
- Avaliação da resposta terapêutica
- Detecção precoce da recorrência
- Localização de metástases
- Imunorradioterapia
 Uma das características relevantes dos marcadores tumorais, que deve ser considerada, é seu tempo de permanência em circulação, medido pela meia-vida, ou seja, o tempo necessário para que sua concentração se reduza à metade, a partir do momento em que a produção seja totalmente interrompida. Por exemplo, para a alfa-fetoproteína, a meia-vida é de 5 dias. Para o antígeno prostático específico é de 3 dias e para a gonadotrofina coriônica, varia de 12 a 20 horas. Se, num caso particular, a meia-vida observada for significativamente maior do que a esperada, pode-se assumir que o tratamento não foi efetivo o suficiente para remover totalmente a massa tumoral.
 Os valores de referência para marcadores tumorais são estabelecidos conforme os procedimentos habituais, utilizando-se amostras populacionais saudáveis e, quando indicado, discriminando-se os grupos-controle pelo sexo e pela idade. Em geral, as análises estatísticas para definição dos valores limites se restringem ao cálculo da média e do desvio-padrão e, ocasionalmente, da mediana. Assume-se, portanto, uma distribuição gaussiana para os valores, o que pode não corresponder à realidade, principalmente na população de pacientes. Estas características implicam em cuidados adicionais quando da interpretação dos resultados em casos específicos(5).

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